Fallo en el tratamiento antirretroviral
Tests de resistencia a estos fármacos
Aberer, J.; Ceci, R. (Subprograma de VIH diagnóstico. PEEC. Fund. Bioqca. Argentina)
El virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus, es decir, que su información genética se encuentra codificada bajo la forma de RNA, por lo que para poder reproducirse necesita convertir ese RNA en DNA. Este proceso es llevado a cabo por una proteína presente en el virus: la transcriptasa reversa.
Una vez transcripto el RNA en DNA es necesario integrarlo al DNA de la célula huésped, proceso que es ejecutado por la enzima: integrasa.
Cuando la célula huésped "lee" el DNA procedente del virus y a consecuencia de ello, pone su maquinaria al servicio del VIH, fabricando las distintas piezas necesarias para la construcción de nuevas partículas virales (precursores del virus activo que serán capaces de infectar más células).
Estas porciones del virus son procesadas dentro de la célula hasta que están listas para ser ensambladas. En esta etapa de Procesamiento y Ensamblaje interviene otra enzima que el VIH porta en su interior, a la cual se la conoce como Proteasa.
La base del tratamiento antirretroviral es precisamente utilizar fármacos que impidan la acción de las enzimas del VIH (la Transcriptasa, la Integrasa y la Proteasa). El Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA en español o HAART :"Highly active antiretroviral treatment" en inglés) se basa en combinaciones de varios fármacos que actúan sobre estas tres enzimas, de una o varias maneras diferentes; y así mejora la calidad de vida de los pacientes y retrasa la evolución de la enfermedad (SIDA).
Dentro de los fármacos ARV, podemos encontrar:
- Fármacos AN: denominados así, por ser análogos de nucleósidos naturales. Interrumpen la cadena de DNA que está siendo transcripta por la "transcriptasa reversa", cuando son incorporados en la cadena creciente, en lugar de los nucleósidos.
V Fármacos NN: en lugar de competir con los nucleósidos naturales del DNA ( como es el caso de los fármacos AN), se unen estrechamente a la transcriptasa reversa, de manera que impiden que el RNA viral se convierta en DNA.
- Fármacos inhibidores de la proteasa: su función es enlentecer la replicación del DNA una vez que el virus se ha integrado al DNA de la célula huésped.
V Fármacos inhibidores de la entrada viral: se subdividen a su vez en tres clases: inhibidores de la fijación (impiden la fijación del VIH en la membrana de la célula huésped : linfocito T CD4+); inhibidores de los correceptores (bloquean la interacción del VIH con los correceptores de la superficie de la célula huésped); y los inhibidores de la fusión ( impiden que el VIH se fusione con la membrana celular).
V Fármacos inhibidores de la Integrasa: se encuentran en fase de desarrollo; funcionan bloqueando la integración del DNA viral al de la célula huésped.
Sin embargo, el éxito del tratamiento puede afectarse por la aparición de "resistencias", con lo cual el la carga viral ( es decir, la cantidad de VIH en una muestra sanguínea) aumenta, y debe buscarse entonces una nueva combinación de fármacos antirretrovirales (ARV) .
La resistencia a los fármacos se produce cuando el VIH no está adecuadamente controlado y realiza copias de sí mismo rápidamente, de manera que comete errores ( mutaciones) en el proceso. Algunos de los errores, o virus mutados, son inofensivos ya que son demasiado débiles para sobrevivir y/o no se pueden reproducir. Otras cepas logran reproducirse a gran velocidad, convirtiéndose en el tipo de VIH más común del cuerpo, con lo cual la medicación que esté tomando el paciente, deja de tener efecto.
PRUEBAS DE RESISTENCIA
El objetivo de las pruebas de resistencia es determinar que cantidad del virus ha mutado y si esas mutaciones afectan a la actividad de uno o varios de los fármacos ARV.
Algunas veces sólo se necesita una mutación para que el VIH se haga resistente a un tipo completo de fármacos antirretrovirales(ARV). Éste es el caso de los fármacos NN ; si la mutación en el VIH genera resistencia a un NN, se puede hacer resistente a toda la clase. Eso se denomina resistencia cruzada, ya que la resistencia a un fármaco ARV origina resistencia a otros fármacos ARV.
Por otra parte, se necesita más de una mutación para que el VIH se haga resistente a toda la clase de inhibidores de la proteasa (IP). Aunque una única mutación puede provocar resistencia a un IP, eso no significa que se haga resistente a todos los IPs. Por eso, muchos médicos recomiendan que los pacientes comiencen con una combinación de fármacos que incluya IPs dado que resulta más complicado que el VIH se haga resistente a todos.
Los investigadores también han identificado mutaciones que hacen al VIH resistente a uno o varios AN, o favorecen una mayor eliminación del AN de la cadena de ADN en crecimiento.
Las pruebas de resistencia son las mismas para cualquier persona que no haya tenido éxito con un régimen TARGA, aunque cobran especial importancia si cumple uno de los siguientes criterios:
SITUACIÓN CLÍNICA FUNDAMENTO
RECOMENDACIÓN
PRIMER FRACASO TERAPÉUTICO1 Evitar las resistencias cruzadas.
Optimizar la respuesta clínica y virológica a largo plazo.
MÚLTIPLES FRACASOS TERAPÉUTICOS1 Optimizar el número de fármacos activos.
EMBARAZO Prevención de la transmisión vertical.
NIÑOS CON NUEVO DIAGNÓSTICO DE VIH. Optimizar la respuesta clínica y virológica a largo plazo.
CONSIDERAR
PROFILAXIS POST-EXPOSICIÓN2 Modificar tratamiento para optimizar la respuesta.
PRIMOINFECCIÓN2 Vigilancia epidemiológica.
Modificar tratamiento para optimizar la respuesta.
1 Realizar el test de resistencia antes de retirar los fármacos.
2 El tratamiento no debe demorarse mientras se espera el resultado de los test
En la actualidad existen dos tipos de "test de resistencia" que ayudan a determinar a que medicamentos no responderá el virus. Estos son: genotípicos y fenotípicos.
El test genotípico de resistencia, consiste en la amplificación y posterior secuenciación del genoma viral con el objeto de identificar las mutaciones que ocasionan la resistencia al tratamiento.
Los test genotípicos miden la resistencia de una forma indirecta y además pueden ser difíciles de interpretar.
El test fenotípico, en cambio, mide directamente el nivel de susceptibilidad del virus del paciente a una medicación ARV determinada "in vitro". Los valores medidos en la muestra del paciente son comparados con un aislado viral "silvestre" (también conocido como salvaje) de referencia. El grado de resistencia fenotípica se calcula como el cociente entre la concentración de fármaco necesaria para inhibir el 50% de la replicación viral en cultivo del virus del paciente respecto al virus de referencia ("fold "o número de veces).
Existe una combinación de los test fenotípicos y genotípicos, llamado test fenotípico virtual; en el cual, en primer lugar se realiza un test genotípico para hallar mutaciones. A continuación, se busca en una base de datos el resultado de un test fenotípico de otra muestra que tenga un patrón genotípico similar a la muestra en cuestión. Estas muestras coincidentes podrían explicar el comportamiento del virus.
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