Estudios de Bioquímicos de la UNLP
La calidad ósea en la diabetes
y el síndrome metabólico
Un grupo de investigación del Laboratorio LIOMM de la UNLP ha demostrado que las alteraciones óseas que se presentan en pacientes diabéticos son causadas por la acumulación de productos de glicación avanzada sobre el colágeno óseo.
Por Ana M. Pertierra
Científicos de la UNLP especializados en el estudio del metabolismo óseo han dilucidado el mecanismo por el cual se deteriora la calidad ósea en los pacientes diabéticos. Además han comprobado los efectos protectores del hueso de ciertas drogas utilizadas como insulino sensiblizantes en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y que tanto la diabetes como el síndrome metabólico atentan contra la calidad del hueso. Ahora están abocados a determinar el efecto óseo que se da en modelos animales con síndrome metabólico.
La diabetes mellitus es una afección que en nuestro país afecta alrededor del 4 al 5% de la población, de los cuales casi la mitad desconoce su condición. Por otra parte, el síndrome metabólico constituye un problema creciente de salud pública, una patología heterogénea, causada por la combinación de factores genéticos y ambientales asociados al estilo de vida en los que la resistencia a la insulina se considera el componente patogénico fundamental. El síndrome metabólico se relaciona con un incremento significativo de riesgo de diabetes, enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular.
Ambas patologías suponen un deterioro del sistema óseo de quienes la padecen. Desde hace aproximadamente 25 años se ha asociado a la diabetes mellitus crónica con alteraciones esqueléticas y del metabolismo fosfocálcico, con reducción en la densidad y contenido mineral óseo (osteopenia u osteoporosis), aumento en la incidencia de fracturas y disminución en la reparación de las mismas.
• El LIOMM funciona en la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP
FABAINFORMA entrevistó al Dr. Antonio Mc Carthy, bioquímico investigador de la UNLP, co-director del LIOMM quien con una trayectoria de más de 20 años en el estudio del metabolismo óseo y diabetes, tema de su tesis doctoral, explicó cuál es el mecanismo observado in vitro por el cual se producen las alteraciones óseas que se observan en los pacientes diabéticos. "Hoy por hoy el paradigma es que la acumulación de los productos de glicación avanzada (AGE, por sus siglas del inglés) sería una de las principales causas de las complicaciones crónicas de la diabetes como la nefropatía, retinopatía, neuropatías, además de las alteraciones óseas", dijo.
En el LIOMM, un laboratorio reconocido por la UNLP dirigido por la Dra. Ana María Cortizo en el que trabajan investigadores de la CIC y el Conicet, en su mayoría bioquímicos, se realizan ensayos con células en cultivo y también con modelos animales. "Hemos demostrado in vitro que los AGE alteran a las células óseas deprimiendo la función de los osteoblastos y osteoclastos y eso conduce a que el hueso se renueve más lentamente y que se acumulen imperfecciones". Esta modificación en el normal metabolismo del tejido óseo determina una mala calidad del hueso, situación que incrementa notablemente la posibilidad de fracturas.
Según el investigador, el hueso, un tejido metabólicamente activo, se remodela a un determinado ritmo pero en los pacientes diabéticos lo hace más lentamente, razón por la cual se produce una acumulación de microfracturas.
En cuanto a la calidad del hueso en pacientes diabéticos, Mc Carthy señaló que "en los pacientes con diabetes tipo 1 hay una disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia), mientras que en pacientes con diabetes tipo 2 (la mayor parte de los diabéticos) aún con una densidad ósea aumentada se produce el doble de la tasa de fracturas".
Receptores celulares
Entre los mecanismos que explican estos efectos sobre el hueso, si bien ya se había descripto la existencia de receptores celulares que reconocen los productos de glicación avanzada en varios tipos celulares como monocitos, células de riñón, de vasos sanguíneos, entre otros, fueron los investigadores del LIOMM quienes demostraron que estos receptores también se encuentran en las células óseas y que a través de ellos se deprime la actividad de los osteoblastos y osteoclastos.
Para arribar a esas conclusiones los científicos de la UNLP trabajaron con osteoblastos de roedores en cultivo, células clonadas de rata y ratón y con modelos animales in vivo a los que se les indujo la diabetes, eliminando las células beta del páncreas, y el síndrome metabólico alimentándolos con una dieta especial. "En un modelo animal se diseña el síndrome metabólico dándoles en la dieta como única bebida fructosa disuelta en agua. A las dos semanas se genera en los animales un aumento de los triglicéridos, la resistencia a la insulina, hipertensión arterial ", explica Mc Carthy.
En esos modelos estudiaron la respuesta ósea ante una lesión mínima y observaron que en los animales diabéticos se retrasaba la regeneración de dicha lesión.
Además, ampliaron sus estudios aislando células madre de médula ósea extraídas de los huesos largos de los animales. "Observamos que las células pluripotentes de médula ósea de los animales diabéticos y con síndrome metabólico tenían mayor predisposición a diferenciarse en adipocitos que en osteoblastos y eso explicaría la calidad del hueso".
Los científicos del LIOMM avanzaron más allá y ensayaron con distintos tratamientos sabiendo que ciertas drogas hiperglucemiantes como las tizolidindionas (roziglitazona) presentaban el efecto adverso de disminuir la masa ósea de los pacientes y aumentaban las fracturas justamente por la vía de diferenciación a adipocitos.
Entonces se propusieron estudiar el efecto de otra droga –la metformina– sobre el hueso. Y encontraron que este fármaco muy usado tenía un efecto protector promoviendo a las células progenitoras a diferenciarse en osteoclastos. "Este hallazgo fue un boom en nuestro medio y nos ha dado grandes satisfacciones con un buen reconocimiento internacional", recordó Mc Carthy.
• A la izq sentado Dr. Antonio Mc Carthy junto al grupo de investigación del LIOMM de la UNLP
Pero lo más novedoso de los hallazgos del equipo del LIOMM que lidera la Dra. Ana María Cortizo, fue que encontraron una relación entre el síndrome metabólico y alteraciones en la microarquitectura del hueso. La relevancia de estos ensayos en el ámbito de la ciencia básica reside en que el síndrome metabólico se está convirtiendo en uno de los principales problemas de la salud pública del siglo XXI.
Definido como el conjunto de alteraciones metabólicas constituido por la obesidad de distribución central, la disminución de las concentraciones del colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), la elevación de las concentraciones de triglicéridos, el aumento de la presión arterial (PA) y la hiperglucemia, el síndrome metabólico está asociado a un incremento de 5 veces en la prevalencia de diabetes tipo 2 y de 2-3 veces en la de enfermedad cardiovascular, y se lo considera un elemento importante en la epidemia actual de diabetes y de enfermedad cardiovascular.
Proyectos futuros
Satisfechos con los logros obtenidos, los científicos del LIOMM apuestan a más. En colaboración con un grupo de investigación del Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA) de UNLP-Conicet, especializado en el estudio de macromoléculas, ensayan el diseño de biopolímeros para la regeneración del hueso.
"Se hacen implantes con esos polímeros en lesiones óseas inducidas quirúrgicamente en animales de laboratorio y luego se evalúa histológicamente, mediante reacciones de PCR, y por inmunohistoquímica si hubo regeneración y expresión de marcadores moleculares para una buena remodelación", explicó Mc Carthy.
Otro proyecto del LIOMM comenzará el año próximo, se trata de un proyecto llamado Raíces que mediante un subsidio de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica les llevará tres años de trabajo, un estudio del que participará un investigador en el exterior,el Dr. José Ignacio Aguirre, un especialista en el tema que investiga y es docente en la Universidad de Florida, Estados Unidos. "Este proyecto está planteado para evaluar en animales con síndrome metabólico inducido cómo funciona el tratamiento con metformina, una droga insulino sensibilizante", concluyó Mc Carthy.
Productos de glicación avanzada:
Una reacción no enzimática
La glucosa, una de las fuentes primarias de energía en los animales, es una molécula muy reactiva, al poseer un grupo aldehido libre. En presencia de grupos amino (como los presentes en las proteínas), la glucosa reacciona para originar las bases de Schiff Las bases de Schiff son poco estables y experimentan espontáneamente la llamada transposición de Amadori para formar los llamados compuestos de Amadori, a su vez precursores de los productos de glicación avanzada (Advanced Glycation End Products, AGEs). Al no intervenir ninguna enzima en esta reacción, estos compuestos también reciben el nombre de productos de glicación no enzimática.
Los AGEs constituyen un grupo complejo y heterogéneo de compuestos formados por la reacción no enzimática de los azúcares reductores como la glucosa con aminoácidos, péptidos, proteínas y ácidos nucleicos. En particular algunos intermedios reactivos como el metilgloxal modifican rápidamente las cadenas laterales de las proteínas, sobre todo a las que llevan arginina o lisina con grupos amino libres.
Todas las proteínas pueden experimentar reacciones de glicación no enzimática, experimentando una alteración de su función. Por ejemplo, la hemoglobina glicosilada, HbA1C, tiene una menor afinidad por el oxígeno; cuando la albúmina se glica se reduce su afinidad por la bilirrubina en un 50% y en un 95% por los ácidos grasos. La glicación de la LDL conduce a una menor captación por los fibroblastos y por tanto a un menor clearance plasmático. La glicación de la fibrina, reduce su degradación por la plasmina. En el caso de la antitrombina III, su glicación disminuye su afinidad por la heparina, con lo cual se reduce su capacidad para inhibir a la trombina. Una gran parte de la investigación sobre la glicación no enzimática in vivo, se ha centrado en proteínas con un recambio metabólico muy lento, tales como las proteínas del cristalino, la mielina de los nervios y el colágeno de la matriz extracelular. Todas estas proteínas pertenecen a tejidos insulinoindependientes, se glican in vivo, y acumulan productos de Amadori a un ritmo acelerado en la diabetes. Los tejidos que las contienen, (cristalino, nervios y pared vascular), son los que se afectan más en procesos como la diabetes y el envejecimiento. |
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