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Descubren una nueva enfermedad hepática

• Por Ana M. Pertierra

FABAInforma mantuvo una comunicación a través del correo electrónico con el Dr. Jesús Prieto, co-director del estudio que científicos españoles de la Universidad de Navarra y la Universidad de Salamanca acaban de publicar en Journal of Hepatology (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27884763), la revista oficial de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado.

• ¿ Usted junto a científicos de las Universidades de Navarra y Salamanca han descripto por primera vez un caso de una alteración genética de una enzima –la Acil coenzima A oxidasa 2– causante de un error congénito del metabolismo de los ácidos biliares?
Sí, por primera vez hemos descrito que una mutación en el gen que codifica para la enzima peroxisomal Acil-coenzima A oxidasa 2 (ACOX2) altera la función de esta proteína provocando un disturbio de la biosíntesis de las sales biliares con producción de metabolitos intermediarios tóxicos causantes de estrés oxidativo en los hepatocitos y elevación de las transaminasas séricas sin que se produzcan otras manifestaciones clínicas. Al mismo tiempo que nosotros, un trabajo publicado en PNAS por Silvia Vilarinho, de la Sección de Enfermedades Digestivas del Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Yale y colaboradores describió el caso de un niño turco de 8 años con ataxia, déficit cognitivo e hipertransaminasemia en el que los autores encontraron una mutación en ACOX2 que determinaba la presencia de un stop codon y ausencia total de la proteína.

• ¿Qué edad tiene el paciente en el que encontraron este error metabólico y qué sintomatología presentaba? ¿Qué resultados obtuvieron de los análisis del hepatograma y otras pruebas de laboratorio?
-Cuando nuestro paciente vino a la consulta de la Clínica de la Universidad de Navarra era un adolescente de 16 años, buen estudiante y buen deportista, que como única manifestación clínica presentaba elevación de transaminasas, principalmente de ALT– también llamada GPT– de 3 a 5 veces el valor normal y en menor grado de AST, también llamada GOT. Los niveles de Gama GT (GGT) y de Fosfatasa Alcalina (FA) fueron siempre normales. La biopsia hepática no mostró alteraciones significativas. Se trataba de un caso de hipertransaminasemia de causa no filiada con una ecografía y una biopsia hepática normales. En los antecedentes era de destacar que el paciente había sufrido una hepatitis severa inducida por la toma de Ibuprofeno dos años antes. Tras el episodio agudo las alteraciones analíticas remitieron pero los niveles de transaminasas se mantuvieron permanentemente elevados.

• ¿Qué metodología aplicaron para arribar a este diagnóstico? ¿Por qué se orientaron en la búsqueda de alguna mutación en esta enzima?
En nuestro paciente se excluyeron todas las causas posibles de hipertransaminasemia y se sospechó la existencia de una alteración en el metabolismo de las sales biliares cuando se vio que las cifras de transaminasas se normalizaron rápidamente cuando al paciente se le administró resincolestiramina ( una resina que actúa formando complejos iónicos con los ácidos biliares, que son excretados con las heces, de modo que una parte de los ácidos biliares producidos en el hígado son eliminados). Esta observación motivó un estudio detallado del perfil de las sales biliares en suero y en orina, lo cual se llevó a cabo por el grupo del Dr. José Juan García Marin y María Jesus Monte de la Universidad de Salamanca. Ellos junto con los Dres Alonso-Peña, Briz y Herraiz, pudieron demostrar una marcada disminución de los ácidos biliares naturales junto con aumento del ácido tri-hidroxi colánico (THCA) de 27 átomos de carbono. El THCA sufre un acortamiento de su cadena lateral convirtiéndose en ácido cólico, una molécula con 24 átomos de carbono. Este acortamiento tiene lugar en los peroxisomas. El análisis genético de las enzimas peroxisomales implicadas en la biosíntesis de sales biliares llevó a la identificación de ACOX2 como la enzima defectuosa en nuestro paciente, el cual resultó ser homocigoto para una mutación en el exón 6 de ACOX2 causante de una sustitución de arginina por triptófano en la posición 225. Ambos progenitores eran heterocigotos para la mutación y su única hermana homocigota para la misma mutación. Esta última tenía valores normales de transaminasas aunque presentaba una historia de elevación de la transaminasemia coincidiendo con la toma de medicación para procesos catarrales.

• ¿Sobre qué material biológico trabajaron?
-Tal como he mencionado se estudió el perfil de sales biliares en suero y orina y se analizó el DNA del paciente y de su familia. Es de interés anotar que mientras en nuestro caso el fenotipo es puramente hepático, en el del niño turco descrito por Vilarinho y colaboradores presentaba importantes alteraciones neurológicas junto con la alteración de las pruebas hepáticas. Es posible que la diferencia de la clínica obedezca a que mientras en este último caso había una ausencia total de proteína, en nuestro paciente la proteína se expresaba normalmente y se localizaba correctamente en peroxisomas aunque su actividad enzimática en lo relativo a la biosíntesis de sales biliares estaba alterada. Podría hipotetizarse que en nuestro caso la existencia de una actividad enzimática residual explicaría el fenotipo mas benigno y restringido al hígado.

• ¿Qué complicaciones y desenlace puede tener esta enfermedad sin diagnóstico?
No conocemos cual hubiera sido la evolución de la deficiencia de ACOX2 en nuestro paciente si la enfermedad no se hubiera tratado. Dado que el THCA es una sal biliar que produce estrés oxidativo, la persistencia de esta alteración pudiera dañar el genoma y promover carcinogénesis.

• La identificación de esta nueva enfermedad hepática abre el camino hacia posibilidades terapéuticas?
-La detección precoz de una deficiencia de ACOX2 permite un tratamiento eficaz de la enfermedad. Nosotros iniciamos tratamiento con resincolestiramina que es un quelante de sales biliares. Este tratamiento se debe combinar con ácido quenodeoxicólico para frenar la síntesis de sales biliares toxicas (de 27 carbonos) y reponer el pool con sales biliares normales de 24 átomos de carbono.

• ¿Se puede incluir esta patología dentro de las enfermedades raras?
Dada su reciente descripción, están aún pendientes de realizar los estudios para valorar su prevalencia en la población y para determinar si hay zonas geográficas de mayor prevalencia. En cualquier caso este error metabólico, que probablemente puede ser incluido dentro de las enfermedades raras, ha de ser tenido muy en cuenta en casos de elevación de transaminasas de causa no filiada en especial en individuos jóvenes. Ello es particularmente relevante ya que el defecto metabólico originado por esta enfermedad autosómica recesiva es corregible en los casos en los que el proceso afecte selectivamente al hígado.