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Investigadores del Conicet
Descubren un mecanismo clave en la infección por Bordetella pertussis
Bioquímicos del Laboratorio de Microbiología celular y Desarrollo de vacunas del CINDEFI de la UNLP acaban de hacer un valioso aporte desde la ciencia básica al conocimiento de cómo la bacteria causante de la tos convulsa evade el sistema inmunológico del huésped y genera una infección persistente. Los resultados de esta investigación ayudarán al desarrollo de vacunas y tratamientos más efectivos

Por Ana Pertierra

Este grupo de investigación liderado por la Dra. María Eugenia Rodríguez está especializado hace años en el estudio inmunológico de la infección por la bacteria Bordetella pertussis. Prueba de ello es que en 2010 publicaron en una revista de alto impacto científico, Infection and Inmunity, un hallazgo que marcó un hito y fue un punto de inflexión en el paradigma de la enfermedad, cuando demostraron que Bordetella pertussis es una bacteria intracelular facultativa, característica de las infecciones persistentes. Este descubrimiento les valió un notorio reconocimiento de la comunidad científica internacional y sirvió para explicar la epidemiología de la enfermedad compatible con la presencia de reservorios humanos de la bacteria.
Este año y después de más de cinco de estudios han comunicado un nuevo hallazgo: dos de las toxinas más dañinas de la bacteria son capaces de modular la respuesta de las células del sistema inmune deprimiendo su actividad proinflamatoria, un mecanismo que le permite al microorganismo perpetuarse en el interior celular.

FABAINFORMA entrevistó a la Dra. María Eugenia Rodríguez, bioquímica, investigadora principal del Conicet y Jefa del Laboratorio de Microbiología y Desarrollo de vacunas del Centro de Investigación y Desarrollo en Fermentaciones Industriales (CINDEFI) dependiente de la UNLP y Conicet.
Rodríguez que lidera este grupo de investigación – uno de los tres que existen en el país (todos en el UNLP) y de los 300 en el mundo dedicados al estudio de Bordetella pertussis– explicó que la reciente publicación en la revista Pathogens and Disease deriva de un trabajo llevado a cabo en base a un estudio de nanoproteómica que realizaran en colaboración con colegas de la Universidad de Greifswald de Alemania que se publicó también en 2016 en la revista Journal of Proteomics. En este trabajo se observó que dos toxinas de esta bacteria –la adenilatociclasa y la toxina pertussis– mantenían sus niveles elevados dentro del macrófago. Ahora confirmaron que la expresión de ambas toxinas deprime la actividad proinflamatoria y bactericida de la célula del sistema inmune, y eso le permitía a la bacteria hacer el nicho intracelular donde proliferar. "Las toxinas de Bordetella pertussis actúan a nivel de la transcripción del ciertos genes del macrófago, inhibiendo, por ejemplo, la transcripción de proteínas bactericidas y citoquinas involucradas en el proceso proinflamatorio", puntualizó Rodríguez.



"Bordetella pertussis es estrictamente humana, no hay reservorio por fuera del hombre, y aún con poblaciones vacunadas al 90%, la bacteria sigue circulando dando ciclos epidémicos cada 5 años. En Argentina se empezó a hacer vigilancia epidemiológica activa en 2002. Nuestro grupo estuvo involucrado en esa vigilancia y encontramos que hay mucha tos convulsa en niños y en adultos, aunque en adultos en la mayoría de los casos es una infección asintomática", comentó Rodríguez y – agregó– el 21% de los adultos que tose más de dos semanas sin causa aparente es sospechoso de padecer tos convulsa. "Los adultos somos portadores de la bacteria".
En el Laboratorio del CINDEFI los científicos trabajan en cultivos celulares y con modelos animales. "Nosotros trabajamos con células primarias obtenidas de bancos de células humanas, aislamos los glóbulos blancos y los diferenciamos a macrófagos para luego infectarlos y hacer los estudios inmunológicos. Sin embargo –agrega– para realizar los estudios proteómicos donde se necesita una cantidad muy grande de células utilizamos una línea celular comercial de monocitos humanos que también diferenciamos en macrófagos.


• Dra. María Eugenia Rodríguez, bioquímica, investigadora principal del Conicet y Jefa del Laboratorio de Microbiología y Desarrollo de vacunas del Centro de Investigación y Desarrollo en Fermentaciones Industriales (CINDEFI)junto a su equipo.


El CINDEFI cuenta con un equipamiento compuesto por microscopios confocales, citometría de flujo, laboratorios de microbiología y de cultivos celulares, sin embargo, para realizar el estudio de nanoproteómica trabajaron en colaboración con especialistas de la Universidad de Greifswald de Alemania.
Para los estudios hechos en el desarrollo de vacunas los ratones son los animales más utilizados a pesar de no ser un buen modelo de estudio para esta enfermedad, según los especialistas. "Usamos ratones para medir protección cuando ensayamos vacunas".

Vacunas y tratamientos más eficaces

Satisfecha con los últimos logros de su equipo, Rodríguez se entusiasma cuando cuenta que "trabajando en la búsqueda de nuevos antígenos para el desarrollo de vacunas más eficaces, hemos conseguido dos nuevos antígenos que se expresan en todas las cepas, están en la membrana externa de la bacteria, y son sistemas de captura de hierro vitales para la bacteria durante la infección". Las bondades de estos nuevos antígenos –señala– son que pueden generar anticuerpos opsonizantes, es decir, que reconozcan a la bacteria, se peguen a ella y luego las células inmunes ya sea neutrófilos o macrófagos la reconozcan, se activen y las destruyan.
Estos dos nuevos antígenos los probaron en ratones pero lo más prometedor es que han sido elegidos para la realización de ensayos pre clínicos en un reconocido modelo animal desarrollado en el CDC (Center for Disease Control and Prevention) en baduinos, estudio que será financiado completamente por los NIH (National Institutes of Health) de los Estados Unidos y que se llevará a cabo en los próximos meses.
En otro orden los investigadores de la UNLP también están trabajando para mejorar el tratamiento antibiótico contra esta infección.

Eficacia de las vacunas

Según los especialistas, esta infección es de difícil control a pesar de contar con un calendario de vacunación nacional obligatorio que cubre a los lactantes, los niños hasta los 11 años y las mujeres embarazadas.
Las vacunas para los diferentes grupos etarios son distintas. Mientras que a los 2, 4 y 6 meses de edad se puede aplicar la vacuna celular (bacteria entera inactivada por calor) que es muy efectiva, las que se aplican a adolescentes y adultos son acelulares y tienen distintos componentes proteicos de la bacteria como la pertactina, la toxina pertussis, una hemaglutinna filamentosa, fimbria, entre otros. Sin embargo, son menos eficaces y dan una protección menos durable.
"Si bien nosotros tenemos la población infantil bastante controlada, con un muy buen calendario de vacunación, mientras no se haya completado el plan se encuentra en peligro por eso hay que asegurar cierta protección desde el entorno, hoy propiciada por la vacunación de embarazadas y otras estrategias de vacunación en estudio", señaló Rodríguez.

Una enfermedad reemergente
La tos convulsa puede prevenirse mediante la vacunación. Pero la inmunidad no dura toda la vida sino que va decayendo con los años. Acerca de este tema, FABA-Informa consultó a la Dra. Silvia González Ayala, médica pediatra especialista en infectología y profesora Titular de la Cátedra de Infectología de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNLP


• Dra. Silvia González Ayala,
especialista en infectología.

¿Cómo evalúa el calendario de vacunación obligatorio de nuestro país en cuanto a la cobertura para la tos convulsa?
La cobertura vacunal para tos convulsa está relacionada con la vacuna y edad de administración. Las coberturas más altas se logran con la vacunación con triple bacteriana (DPT) al ingreso escolar.
La vacunación con vacuna quíntuple durante el primer año de vida (2, 4 y 6 meses según Calendario) tiene un porcentaje de pérdida variable según la provincia entre primera y tercera dosis y a su vez con la cuarta dosis (15-18 meses).
La vacunación del adolescente (11 años) con triple bacteriana con componente pertussis acelular (dTpa) debe ser reforzada. Una estrategia que resultaría de alto impacto es la vacunación en la Escuela.

¿Qué beneficios ha traído la incorporación de la vacuna acelular a las embarazadas y a los adolescentes (11 años)?
La vacunación en las embarazadas ha tenido un altísimo impacto en la disminución de las muertes por tos convulsa en el niño menor de 6 meses y especialmente en el menor de 2 meses (reducción del 90%). La mayor letalidad se registró en 2011 con 76 casos notificados.
La vacunación del adolescente es una estrategia para reducir los portadores de Bordetella pertussis y por lo tanto la transmisión.

¿Qué otras poblaciones se consideran de riesgo y deben vacunarse?
Por Calendario Nacional de Vacunación deben vacunarse todos los miembros del equipo de salud que asisten a niños menores de 12 meses por la posibilidad que sean portadores de Bordetella pertussis.
Por la misma razón, deberían vacunarse todos los convivientes y contactos cercanos (por ejemplo, personal de jardines maternales) de niños menores de un año (estrategia en capullo). Esta estrategia vacunal no está contemplada en nuestro Calendario, pero las vacunas están disponibles en el subsector privado para aquéllos que puedan adquirirlas.

¿Se dan brotes de tos convulsa en el país?
Han ocurrido brotes o epidemias de tos convulsa en Argentina, la última alcanzó el pico en el año 2011.

¿Considera que sería deseable una vacuna más eficaz teniendo en cuenta que Bordetella pertussis es un patógeno exclusivamente humano que logra eludir las defensas del organismo?
Sí, se deben desarrollar nuevas vacunas con tecnología diferente y que sean más inmunogénicas y por lo tanto más eficaces y efectivas. A partir de la reemergencia mundial de la tos convulsa en esta década, se ha percibido esta necesidad y hay centros de investigación en ese camino.

TOS CONVULSA O COQUELUCHE

La tos convulsa, coqueluche o tos ferina es una enfermedad respiratoria muy contagiosa que puede ser muy grave sobre todo en los bebés y los niños.
Es ocasionada por un tipo de bacteria llamado Bordetella pertussis y tiene un período de incubación de 7 a 10 días.
Se transmite de persona a persona al toser o estornudar. Los bebés se contagian por lo general de sus hermanos mayores o de sus padres que pueden tener la enfermedad sin ni siquiera saberlo. A diferencia de lo adultos, los niños menores a un año tienen una alta probabilidad de desarrollar complicaciones graves, siendo la más común la neumonía. También les puede provocar la muerte.

Síntomas y tratamiento

En un comienzo la tos convulsa manifiesta los síntomas de un resfriado común: congestión nasal, moqueo, estornudos, tos, fiebre leve. Pero luego de una o dos semanas puede comenzar la tos fuerte. Los accesos de tos pueden ser intensos, rápidos y repetidos al punto que requieran un esfuerzo mayor para respirar. En los bebés se puede presentar apnea -una pausa en el ritmo de la respiración-, dificultad para alimentarlo y tos.
En los casos en lo que se detecta pronto, se suele tratar con antibióticos. Si pasaron más de 3 semanas desde el momento del contagio, es probable que los antibióticos ya no hagan efecto.

Diagnóstico

El cultivo se considera aún el método de referencia ("gold standard") en el diagnóstico de laboratorio de Bordetella pertussis. Requiere una técnica adecuada con obtención de la muestra de nasofaringe por aspiración o con hisopo (de dacrón o alginato-calcio), transporte en medio de cultivo (Regan-Lowe modificado) y medio de cultivo especial (Bordet y Gengou o agar Regan-Lowe modificado). La especificidad es del 100%; puede ser negativo en pacientes inmunizados, en los que han comenzado tratamiento antibiótico o en los que llevan más de 3 semanas de evolución de la tos. La negatividad del cultivo no excluye el diagnóstico.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por su sigla en inglés) para diagnóstico de Bordetella pertussis se utiliza cada vez más como método de diagnóstico, debido a su rapidez y mayor sensibilidad. Requiere que se tome la muestra de nasofaringe por lavado nasal o con hisopo de dacrón.
Serología: es posible establecer un diagnóstico serológico de tos ferina si se demuestra un aumento del título de anticuerpos específicos entre el suero de la fase aguda y el de la fase de convalecencia (par serológico). Tiene las desventajas de requerir dos muestras de sangre y de que el diagnóstico no es temprano.

Recomendaciones

- Mantener la casa libre de agentes que pudieran irritar la garganta y provocar tos, tales como humo, polvo y vapores.
- Lavarse bien las manos.
- Tomar bastante líquido, como agua, jugos y sopas, y comer frutas para evitar la deshidratación.
- Comer alimentos en porciones pequeñas y de manera frecuente para evitar el vómito.

Prevención

La mejor prevención para la tos convulsa es la vacunación. La forma de proteger a los niños menores de 6 meses es vacunando a las mujeres embarazadas a partir de la semana 20 de gestación.
El Calendario Nacional de Vacunación incluye cuatro vacunas para dar inmunidad contra la tos convulsa: la pentavalente, que se aplica a los 2, 4 y 6 meses; la cuádruple, a los 18 meses; la triple bacteriana celular, al ingreso escolar; y la triple bacteriana acelular, que se aplica a los 11 años, al personal de salud que atiende a niños menores de un año y a los convivientes de niños prematuros de menos de 1.500g de peso.


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