ABCL

Enfoque diagnóstico y casos especiales:
Inhibidores adquiridos de la coagulación
Se podrá acceder al artículo completo de este trabajo de Lucía Remotti, Silvia Haydée Grosso, Marcelo Francisco Ingratti, María Paula Vera Morandini, Adriana Inés Woods, Analía Sánchez-Luceros, Susana Sara Meschengieser, María Ángela Lazzari, y Alicia Noemí Blanco, publicado en Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana desde www.scielo.org.ar ingresando al volumen 50, número 2, de 2016.

Los inhibidores adquiridos de la coagulación son, en la mayoría de los casos, defectos raros e infrecuentes. Se asocian a diferentes manifestaciones clínicas y pueden causar morbimortalidad significativa, de allí la importancia de su rápida detección e identificación, a fin de implementar el tratamiento adecuado sin demora.

Hay efectos inhibitorios que afectan específicamente a un factor de la coagulación, bloqueando su función o efectos de interferencia que pueden manifestarse en una o varias de las etapas o vías de la coagulación. Pueden ser mediados por anticuerpos o debidos a presencia de otras sustancias (heparina/heparinoides, inmunoglobulinas, PDF/pdf, PIVKAS, moléculas anómalas, etc.). Los ejemplos más significativos, dada su prevalencia, son los inhibidores a-FVIII (inhibidores específicos) y el inhibidor lúpico (inhibidores de interferencia).
Los inhibidores de los factores de la coagulación pueden ser alo-anticuerpos, que se desarrollan en pacientes deficitarios en respuesta a la terapia de reemplazo y complican la terapéutica, o auto anticuerpos, en individuos sin manifestaciones o alteraciones previas de la coagulación que presentan imprevistamente sangrados de diferente severidad, los cuales pueden o no estar asociados con patología subyacente o drogas. Hay otros anticuerpos que reconocen epitopes no funcionales y no inhiben su función, aunque pueden afectar su vida media. Los inhibidores de interferencia son inmunoglobulinas u otras sustancias que por diversos mecanismos "interfieren" en el proceso de la coagulación in vitro y se asocian a diferentes situaciones clínicas. Se pueden detectar en individuos asintomáticos, también pueden dar manifestaciones hemorrágicas o ser factor de riesgo de trombosis y/o complicaciones obstétricas. Los hallazgos de laboratorio son fundamentales en la confirmación de la sospecha diagnóstica. Para ello se requiere, por parte del laboratorio, el conocimiento de las posibles situaciones clínicas y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, así como la comprensión del comportamiento de las pruebas posiblemente afectadas, sus puntos críticos o limitaciones técnicas y en especial, la interpretación correcta de los resultados.
Esta revisión se refiere al enfoque diagnóstico de los inhibidores de los factores de la coagulación a partir de las pruebas de laboratorio, así como al diagnóstico diferencial, con especial atención a la posibilidad de defectos combinados.

Se denominan inhibidores adquiridos a aquellos anticuerpos o sustancias que afectan una o varias etapas de la coagulación, prolongando las pruebas correspondientes, por ejemplo: tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), tiempo de protrombina (TP) y/o tiempo de trombina (TT). Pueden afectar la actividad coagulante de uno o varios factores al inhibir específicamente algún factor de la coagulación o al interferir en su reacción. Según su modo de acción pueden ser clasificados en específicos o de interferencia.

Los inhibidores específicos son inmunoglobulinas dirigidas contra epitopes funcionales de un factor de la coagulación en particular; se los denomina anticuerpos neutralizantes. Hay además anticuerpos no-neutralizantes.

Los inhibidores de interferencia son inmunoglobulinas u otras sustancias que por diversos mecanismos "interfieren" en el proceso de coagulación in vitro, pudiendo afectar la determinación de la actividad coagulante de los factores involucrados en la vía alterada. Ejercen su efecto en una o varias de las etapas de la coagulación
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Laboratorio

Los inhibidores adquiridos, según su mecanismo de acción, afectarán una o varias vías de la coagulación y en consecuencia las pruebas que las evalúan. La no corrección de la prueba alterada, luego del agregado de plasma normal, sugiere la presencia de efecto inhibitorio, el cual deberá ser posteriormente caracterizado. El inhibidor, según sea específico o de interferencia, podrá afectar la actividad funcional de un factor (aquel específicamente inhibido) o de varios factores a la vez (al interferir en su función/detección).
Es útil y en ciertos casos, imprescindible, determinar la actividad de los factores involucrados en la vía o vías alteradas para poder confirmar el diagnóstico.
El trabajo presenta una tabla con las características de los inhibidores específicos (autoanticuerpos) de los factores de coagulación y de las condiciones asociadas a su desarrollo. También, mediante un algoritmo diagnóstico se presenta el patrón de las pruebas que incluyen los estudios de mezclas y la determinación de la actividad coagulante de los factores de coagulación que permite orientar, considerando los antecedentes personales y familiares del caso, respecto al tipo de defecto que podría estar presente.
Las pruebas globales de evaluación como el TP, el TTPA y el TT son empleadas habitualmente en las fases iniciales del estudio de la coagulación. Cada laboratorio debe establecer los valores de referencia para los reactivos y la metodología de medida aplicados para cada una de las pruebas. La prolongación de una o varias de las pruebas más allá de los valores de referencia, puede orientar la sospecha inicial de la alteración.
Un inhibidor específico de la vía intrínseca, por ejemplo inhibidor a-FVIII, a-FIX o a-FXI, provoca prolongación del TTPA; en cambio, el TP y el TT serán normales. Frente a un inhibidor específico a-FVII, factor exclusivo de vía extrínseca, se espera encontrar un valor de TP anormal, con valores de TTPA y de TT normales. Los inhibidores a-FV, a-FX o a-FII, que participan de la vía común, dan lugar tanto a la prolongación del TTPA como del TP; el TT en estos casos es normal.

Ensayos de mezclas con plasma normal

El paso siguiente luego de detectar una prueba alterada, es analizar el efecto del agregado del plasma
normal al plasma del paciente (ensayos de mezclas o de corrección). Esto permitirá discernir entre un déficit de factor o factores, en el cual el defecto corrige, de un efecto inhibitorio, en el cual el agregado de plasma normal no corrige la alteración

Determinación de la actividad de los factores

Ante la sospecha de inhibidor, dada la no corrección de una prueba por el agregado de plasma normal, es útil determinar la actividad coagulante de los factores involucrados en la misma, a fin de identificar cuál es el factor o los factores cuya actividad se halla disminuida.

• Titulación del inhibidor.
Caracterizado el efecto inhibitorio específico y detectado el factor inhibido, puede realizarse la titulación del inhibidor, mediante la modificación de Nijmegen del método Bethesda, modificación que aumenta la sensibilidad del ensayo.

• Inhibidores Específicos.
En general son sintomáticos. Se sospecha su presencia en pacientes deficitarios, en los que no se logra la respuesta terapéutica esperada o en individuos sin alteraciones o antecedentes previos que presentan en un determinado momento complicaciones hemorrágicas, en general a edad adulta. El defecto de coagulación no corrige por el agregado de plasma normal. En caso de un inhibidor específico, estará disminuida la actividad del factor contra el cual se halla dirigido el anticuerpo, sin observarse aumento progresivo de la actividad con la dilución de la muestra, dado que no existe disociación del complejo antígeno-anticuerpo, por la alta constante de afinidad de estos anticuerpos. Los inhibidores específicos de alto título pueden provocar un efecto de interferencia, con aumento aparente de la actividad por dilución, sobre la determinación de otros factores de la misma vía.

• Inhibidor Lúpico
Puede ser un hallazgo en pacientes asintomáticos; sin embargo, adquiere relevancia por su asociación con el riesgo de desarrollar trombosis venosas o arteriales, así como complicaciones obstétricas. También puede estar presente en individuos que cursan procesos infecciosos o presentan otras situaciones clínicas. En general, no se observan manifestaciones de sangrado, excepto se asocie a otro defecto como déficit o inhibidor específico de factor u otra alteración de la hemostasia (hipoprotrombinemia, trombocitopenia,etc.

• Otros Inhibidores de Interferencia.
Pueden asociarse o no a manifestaciones hemorrágicas. En caso de interferencias por la presencia de paraproteínas o más raramente por los productos de degradación de fibrinógeno/fibrina, además de la prolongación del TT, puede detectarse alteración del TP y/o TTPA. El efecto inhibitorio puede también interferir en la determinación de la actividad coagulante de los factores; en esos casos hay disminución simultánea y semejante de todos los factores determinados; siguiendo el mismo principio de la prueba alterada, el efecto desaparece al diluir (aumento aparente de la actividad).

• Efectos combinados
La sospecha de defectos combinados puede surgir por la clínica, al observar un comportamiento no relacionado al tipo de inhibidor detectado. Los resultados de laboratorio pueden sugerir efectos combinados cuando se observan por ejemplo, alteraciones de las pruebas básicas no compatibles con el efecto inhibitorio detectado. Otro indicio puede ser la observación de corrección y/o neutralización parcial en los ensayos de mezclas y/o en las pruebas confirmatorias para inhibidor lúpico.

Se podrá acceder al artículo completo Inhibidores adquiridos de la coagulación: enfoque diagnóstico y casos especiales publicado en Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana desde www.scielo.org.ar ingresando al volumen 50, número 2, de 2016.