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Jóvenes científicos argentinos
Dilucidan un mecanismo molecular
en el desarrollo de cánceres agresivos

Por Ana M. Pertierra

Un equipo de jóvenes investigadores liderados por el Dr. Eduardo Arzt del IBioBA con sede en el Polo Científico Tecnológico del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, describieron un complejo mecanismo que se produce en el desarrollo de ciertos tumores muy agresivos.

FABAINFORMA visitó los laboratorios del IBioBA y dialogó con el Doctor Juan José Bonfiglio y el Licenciado Lucas Tedesco, dos de los autores del trabajo publicado en diciembre último en la versión on-line de la revista Oncogene, quienes explicaron algunos de los detalles de este estudio.
"La proteína RSUME, descubierta por el Dr. Arzt en 2007 es uno de los ejes de investigación de este instituto y hay muchas líneas de investigación trabajando con este gen", comenta Lucas Tedesco, biólogo por la UBA que está haciendo su tesis doctoral en el IBioBA.

• Lic.Lucas Tedesco y Dr. Juan José Bonfiglio, dos de los autores del trabajo, en el IBioBA

En 2007 el equipo del Dr. Eduardo Arzt, que funcionaba en la FCEN-UBA, trabajando en la identificación y caracterización de genes y funciones celulares que se producen en células normales y tumorales, descubrió un gen, a la que llamaron RSUME, que se expresaba en distintos tejidos humanos y que estaba íntimamente ligado a la estabilidad de una familia de proteínas, llamadas HIF (Hipoxia Inducible Factor), que en situaciones de hipoxia proveen de irrigación mediante la formación de nuevos vasos sanguíneos, proceso denominado angiogénesis, a través del a activación de factores de vascularización. Este hallazgo que se publicó en la revista Cell les valió un reconocimiento internacional.
Para seguir profundizando en el conocimiento de los mecanismos que se producen en ambientes de baja concentración de oxígeno o hipoxia en los que sobreviven y crecen los tumores generando nuevos vasos que los irriguen, los científicos del IBioBA se plantearon nuevos desafíos trabajando en un modelo de una enfermedad genética que predispone a padecer cánceres agresivos, llamada Síndrome de von Hippel-Lindau.

Una enfermedad poco frecuente

El Sindrome o enfermedad de von Hippel-Lindau (EVHL) está causado por la mutación heredada del gen VHL y se caracteriza por un aumento en la predisposición al desarrollo de tumores de riñón, cerebelo, páncreas, retina, entre otros.
Se cataloga como una enfermedad rara de carácter hereditario autosómico dominante con una baja incidencia cercana a 1: 36.000.
Los pacientes con EVHL pueden presentar hemangioblastomas cerebelosos, hemangioblastomas retinianos, feocromocitomas, cáncer de riñón, quistes pancreáticos y tumores neuroendocrinos pancreáticos. Los síntomas aparecen en la infancia y es muy importante la asistencia de los pacientes y las familias afectadas por esta enfermedad por un equipo de médicos con experiencia en los diversos aspectos de la asistencia que provean de análisis genéticos adecuados, métodos de pesquisa apropiados y tratamientos debidamente programados.
"Hay un gen supresor tumoral que se llama VHL y que cumple la función de regular a una familia de proteínas llamadas HIF que promueven la respuesta adaptativa de las células ante situaciones de baja concentración de oxígeno. Cuando un tumor crece se genera una falta de oxígeno y para seguir creciendo necesita que se active HIF", explica Tedesco.
Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena. Los genes supresores de tumores se encuentran en las células normales y generalmente inhiben la proliferación celular excesiva. Una mutación o una deleción de un gen supresor tumoral, aumentará la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su función.

Las proteínas HIF -agrega Bonfiglio- también fomentan la creación de nuevos vasos sanguíneos, proceso denominado angiogénesis, para aumentar la irrigación de la masa tumoral. Este es un mecanismo fisiológico de la célula que se encuentra potenciado en el crecimiento tumoral.
En la EVHL hay mutaciones en el gen VHL. Al no funcionar bien esta proteína, se produce una gran cantidad de HIF, y como consecuencia aumenta la irrigación y se facilita el crecimiento del tumor.
"La mutación de VHL en la enfermedad de von Hippel-Lindau conduce a una situación en la que hay una mayor predisposición al desarrollo de ciertos tumores", añade Tedesco.
Esta investigación que comenzó en el año 2010 se propuso dilucidar un interrogante: de qué manera RSUME estabiliza a la familia de proteínas HIF para que se active la angiogénesis.
"Saber que RSUME tiene altos niveles de expresión en tejidos humanos de la hipófisis, páncreas, glándula adrenal, entre otros y que éstos órganos están muy afectados en el Síndrome von Hippel-Lindau con una predisposición a desarrollar tumores en esos órganos, nos llevó a estudiar RSUME en este sindrome", explicó Lucas Tedesco.
En esta investigación los científicos dilucidaron el mecanismo molecular por el cual HIF se estabiliza por RSUME. "La conclusión más relevante de este estudio fue que describimos que RSUME inactiva la función de VHL y por eso estabiliza HIF", dijo Tedesco.
Lo inédito -agregó Bonfiglio- es haber encontrado un nuevo mecanismo que afecta la tríada hipoxia, cáncer y angiogénesis.

Investigación de la ciencia básica

Arribar a esta conclusión le demandó al equipo liderado por el Dr. Arzt cuatro años de ensayos en distintas líneas celulares animales y humanas, y en animales de laboratorio.
"Para hacer estudios mecanísticos no importa tanto el origen de las células sino que sean células con todas sus funciones y que puedan sobrevivir. Luego con los resultados de los ensayos hechos en estas células pasamos a líneas celulares más específicas así como al análisis en muestras de tejidos tumorales provistos de biopsias postquirúrgicas", explicó Bonfiglio, quien está llevando a cabo su trabajo posdoctoral en el IBioBA.
"Las células con las que trabajamos son como cajas negras porque en ellas introducimos mediante plásmidos los genes que queremos que se expresen para que produzcan grandes cantidades de las proteínas de nuestro interés. Luego las extraemos y purificamos y vemos, por ejemplo, si las proteínas interaccionan entre sí", explica Tedesco.
Consultados acerca de si consideran factible que estas investigaciones de la ciencia básica podrán en un corto plazo ser aplicadas para el tratamiento del cáncer, los científicos fueron enfáticos: Se necesitan muchos estudios antes de pensar en manipular el gen RSUME como una forma terapéutica.
"Hay que estar seguro de que la manipulación de RSUME afecte exclusivamente la interacción VHL-RSUME porque nosotros la estamos viendo en una situación patológica pero esa interacción también se da en condiciones fisiológicas", sostuvo Bonfiglio. Y -agregó- habría que avanzar en estudios mecanísticos para encontrar un inhibidor selectivo que no tenga ningún efecto negativo, pero en el corto plazo no estamos en condiciones de traslacionar este conocimiento a la aplicación clínica. Sin embargo, describir esta interacción ha sido un gran paso en la generación de conocimiento.
De las investigaciones conducidas por investigadores del IBioBA, instituto dependiente del CONICET y asociado a la Sociedad Max Planck de Alemania, también participaron especialistas del Centro de Investigaciones Endocrinológicas del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez y del Departamento de Investigación Clínica del Instituto de Psiquiatría Max Planck de Munich, Alemania.
Un instituto del CONICET asociado a la Sociedad Max Planck de Alemania
Desde octubre de 2012 el Instituto de Investigaciones Biomédica Buenos Aires funciona en el Polo Científico y Tecnológico en el barrio de Palermo de la ciudad de Buenos Aires. Cuenta con amplias y modernas instalaciones de laboratorios, bioterios, salas especiales de cultivo celular, y un equipamiento de última generación para la producción de ciencia argentina.
La creación del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - CONICET - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck (IBioBA-CONICET-MPSP) es producto de una relación de más de 20 años entre la MPS y la ciencia argentina. Dicha relación se ha basado en distintas colaboraciones científicas, proyectos realizados en conjunto y visitas argentinas a diversos Institutos Max Planck en Alemania. Esta historia conjunta fue la base inicial para gestar un nivel más importante de colaboración.
En noviembre de 2007, se firmó un convenio entre autoridades argentinas y el Vicepresidente de la Sociedad Max Planck, Dr. Herbert Jäckle, para la creación de un Instituto en Biomedicina, el cual se formalizó con la firma del estatuto correspondiente entre la MPS y el CONICET.
De acuerdo a la tradición de la Sociedad Max Planck y con el fin de asegurar una excelente calidad y productividad a largo plazo, el IBioBA-MPSP está sometido a evaluaciones científicas independientes realizadas por un consejo evaluador compuesto por miembros provenientes de otras instituciones extranjeras de investigación.