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Entrevista al doctor Fernando Vivanco - Por Ana María Pertierra
Proteoma Humano: un proyecto de múltiples alcances
De modo similar al esfuerzo desarrollado para conocer el genoma humano, un consorcio internacional, HUPO (Human Proteome Organization), está abocado al estudio de todas las proteínas humanas. El objetivo fundamental consiste en identificar nuevos biomarcadores, proteínas que se expresen de modo diferencial en estados patológicos y sirvan como dianas terapéuticas y diagnósticas.
De paso por Buenos Aires donde participó del congreso Calilab 2008, el doctor Fernando Vivanco, bioquímico y representante de HUPO en España, mantuvo una entrevista con Faba-Informa en la que expuso los beneficios futuros que este proyecto de investigación puede aportar a la salud humana.

Doctor Fernando Vivanco,
presidente de HUPO, Fundación
Jiménez Díaz, España.

-En su conferencia nos ha dado una primicia, la del proyecto Proteoma Humano. Según sus dichos es un anhelo de la comunidad científica internacional que se topa con un único obstáculo: su costo supera al del genoma humano y asciende al billón de dólares.

-Bueno el proyecto genoma humano al principio produjo mucha resistencia y al final acabó favoreciéndolo mucho la iniciativa privada. Estamos hablando de una empresa mucho más complicada que la del genoma humano. Aquí, en particular por lo que se refiere a la búsqueda e identificación de nuevos biomarcadores, también hay muchísimos intereses. Al final la que va a desarrollar esto es la industria farmacéutica, no la de los análisis, porque el objetivo consiste en obtener nuevas dianas diagnósticas que son muy necesarias porque cada día hay menos, y no tenemos sobre qué apuntar. La proteómica está identificando muchos potenciales nuevos biomarcadores que, si bien hay que considerar con mucha precaución, al menos ahora tenemos hacia dónde apuntar. Contamos con una gran cantidad de candidatos que habrá que seleccionar con mucho cuidado en grupos clínicos muy bien definidos. La proteómica ofrece un camino y se abren nuevas vías.

-Entonces ustedes suponen que el aporte de la industria farmacéutica finalmente hará que el proyecto se concrete.

-Hay mucho interés de la industria en este campo que no se refiere a un único marcador que pueda definir una enfermedad. Las enfermedades tienen una complejidad tal que muy probablemente se definan mucho mejor por un grupo de proteínas que por una única proteína. Hay una sola enfermedad que se define por una única proteína, que es el mieloma múltiple, pero quitando esa excepción prácticamente las enfermedades son multigénicas, muy complejas. Entonces existe una multitud de proteínas que pueden estar relacionadas y se puede definir mejor la enfermedad con un perfil proteico que con un único marcador. La proteómica justamente estudia el conjunto de las proteínas en un sistema dado e intenta en un solo experimento y en un tiempo muy inferior al que antes se empleaba en el estudio de una sola proteína saber qué ocurre con dos mil, tres mil, cinco mil o veinte mil proteínas.
Un aporte de la proteómica al diagnóstico es el descubrimiento de 18 proteínas plasmáticas marcadoras de la enfermedad de Alzheimer que pueden predecir con seis años de anticipación la aparición de los síntomas de esta enfermedad neurodegenerativa. La trascendencia del hallazgo está dada porque no es un único marcador sino 18, lo que le da más fiabilidad. Una de las características es que estas 18 proteínas se encuentran en niveles inferiores a los normales porque dejan de producirse en el cerebro.
Otro caso muy interesante aplicado al tratamiento de ciertas patologías es el de la retinopatía diabética. Se estudió el proteoma del humor vítreo de las persona diabéticas con retinopatía y se lo comparó con el de personas normales y se consiguió identificar 117 proteínas de las cuales 31 estaban expresadas diferencialmente en los diabéticos, entre ellas la anhidrasa carbónica, enzima capaz de regular el pH en los líquidos fisiológicos. Este hallazgo abre unas expectativas sorprendentes para este tipo de pacientes en los cuales el control del pH algo relativamente sencillo, desde el punto de vista farmacológico, puede producir una mejora notoria.
También han aparecido biomarcadores útiles para la enfermedad cardiovascular y el cáncer.

-En el caso de la enfermedad cardiovascular, una de las grandes preocupaciones de las entidades de salud pública, la información que se tiene es amplia pero si consideramos los datos estadísticos, el cometido de darle batalla a la enfermedad no se cumple.

-Bueno, sí. Pero se están dando pasos muy significativos. Tenemos un problema grande, como también ocurre en otros casos: hay muy pocos modelos animales que puedan ser aplicados directamente. Porque en realidad lo que necesitamos es que alguien nos avise qué es lo que nos puede pasar. Por eso mientras no tengamos ese tipo de marcador pues, la prevención es el camino. Si tuviéramos algo que con un simple screening de la población pudiéramos decir usted tiene mucho riesgo, usted no lo tiene, ese sí que sería un avance muy significativo pero claro, en la población humana no podemos hacer un screening general. Sin embargo, ya se están empezando a desarrollar algunos modelos en ratón que sí van a ser indicadores. Se sabe, por ejemplo, que en animales alimentados con un alto contenido en grasas simulando la dieta occidental, en un periodo de tiempo muy corto, de semanas, los ratones van a sufrir un infarto. Por lo tanto si se toman muestras de sangre en el período previo al accidente cardiovascular que se prevee, si hay alguna proteína indicadora del suceso, entonces el análisis del plasma o de las arterias de esos ratones nos van a ayudar mucho. Lo que sucede es que la ciencia va más despacio de los que todos desearían.
Yo que he trabajado mucho tiempo en inmunología me atrevo a decir que a los anticuerpos monoclonales, descubiertos en el año 1975, recién en los últimos años le estamos sacando las máximas aplicaciones. Sin embargo, muchos investigadores abandonaron su estudio, como quien dice tiraron la toalla. Que les pregunten a los pacientes con artritis reumatoide cómo es su vida antes y después de los anticuerpos monoclonales. Su vida ha cambiado fundamentalmente. Eso, tenemos fe de que podamos hacer con otro tipo de enfermedades.

-La proteómica abre un panorama fascinante pero también abrumador. Sin ir más lejos, usted mencionó que actualmente se sabe que existen 3.000 proteínas en el plasma, justamente el material de trabajo por excelencia en el área de los análisis clínicos. Sin embargo, dejó bien en claro que el estudio de estas proteínas está a nivel de investigación básica. ¿Cuánto puede demorar en pasar a la aplicación clínica?

Si bien está a nivel de investigación básica se está acercando muy rápidamente a las aplicaciones clínicas porque ahora mismo se puede hacer, por ejemplo, un screening para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en la población.
En el caso que cité de la retinopatía, para los pacientes que están en esa situación pues ya existen inhibidores de esa enzima involucrada en la patología sólo que se la desconocía como biomarcador. Esos inhibidores y otros fármacos para controlar el pH dentro de la retina, en forma de gotas, ya se han utilizado pero ahora tenemos en juego una proteína, la anhidrasa carbónica, que no teníamos ni idea que estaba involucrada.
Otra cosa es que esta tecnología puede utilizarse de manera estándar. Que una tecnología pase a la rutina clínica requiere de un consenso internacional. Probar esas proteínas en distintas poblaciones analizadas en grupos muy amplios. Pero claro, si yo quiero probar una proteína nueva que no estaba prevista que estuviese involucrada en un proceso con 5.000 plasmas, eso cuesta mucho dinero. Entonces, uno de los objetivos principales de HUPO, es que cuando eso se vaya a hacer existan controles de calidad muy rigurosos y estandarizados para asegurar la veracidad de los resultados. Tendremos que probar proteínas muy seleccionadas, las que creamos que tienen mayor número de participación. Hace cinco años no teníamos las 500 o 600 proteínas que ahora mismo se están estudiando en muchas empresas farmacéuticas. Sobre todo cuando hay alguna proteína que al modificarse modifica alguna de las rutas en las que está implicada, esa proteína es candidata para ser un biomarcador. Aunque muchos de los marcadores que hay se han descubierto por casualidad, como suelen ocurrir muchas veces en la ciencia. Hay otros aspectos muy curiosos de los biomarcadores que ya están establecidos y utilizamos todos los días, como la PSA, la alfa feto proteína, etc. Si a esos marcadores se le aplicaran los criterios tan restrictivos que fija la HUPO para los nuevos, serían eliminados, no se podrían utilizar en la práctica clínica.

- ¿Es difícil que las tecnologías diagnósticas e informáticas empleadas en el estudio proteómico lleguen a países en vías de desarrollo?

-Es difícil, pero de la misma manera que antes también lo decíamos de los anticuerpos monoclonales. En este aspecto a mí me gusta dar un ejemplo: cuando yo era muy joven e iba de pantalón corto a la Universidad Complutense de Madrid, nos llevaron a ver los aparatos de resonancia magnética que estaban en un instituto. Eran máquinas de 4 metros de largo que utilizaban los físicos. Si en aquella época los biólogos que nos llevaban a ver aquello nos hubieran dicho que en 25 años iba a ver no uno, sino muchos aparatos de RNM en cada hospital, nosotros hubiésemos dicho éstos están locos. Pues, yo creo que con los espectrómetros de masas va a pasar exactamente lo mismo. Si bien ya están en algunos laboratorios de análisis clínicos para el dosaje de drogas, de manera masiva, los espectrómetros de masas acabarán en los hospitales, de eso estoy convencido. Por ejemplo, en el caso de análisis de tejidos, si un anatomopatólogo recibe una muestra intraoperatoria y en vez de usar la técnica convencional de hacer el corte, el anticuerpo primario, el secundario, etc, hace un barrido de un láser donde aparecen 500 proteínas, pues evidentemente las probabilidades de discernir entre distintos estadios de un tumor parecen más lógicas con 500 proteínas que con una sola.
En EEUU hay laboratorios de diagnóstico molecular que aplican de manera habitual la espectrometría de masas en tejidos, por ejemplo, para el cáncer de próstata. Se saca un chip de DNA, se hace el estudio proteómico y se estratifica exactamente el cuadro de diferenciación de un tumor en base al perfil proteico.

-Desde nuestro país eso lo vemos muy lejano…

-Nosotros también. En España cuesta mucho, bueno como en todas partes. Yo creo que cuando uno se pone a trabajar dos semanas delante de un espectrómetro de masas se queda tan maravillado, es realmente un aparato de una capacidad y potencialidad fascinantes. Poder detectar la masa de cualquier molécula con cuatro decimales con total fiabilidad en una décima de segundo y que a partir del dato de la masa se pueda identificar el compuesto, para el que ha vivido en un laboratorio sabe lo que quiere decir.

-Cuando se concrete el proyecto del Proteoma Humano cuántos centros lo integrarán?

-La HUPO ha dividido el trabajo entre multitud de laboratorios a lo largo de todo el mundo y también participa la Argentina. Existen distintas iniciativas: la de cerebro, de hígado, la de anticuerpos, la del estudio del proteoma del plasma, la cardiovascular, la de las células troncales, la de biomarcadores, y la dedicada a los estándares de cómo se expresan los datos de forma internacional. Pues, en muchas de ellas hay 50, 60, y hasta 70 laboratorios involucrados. Yo creo que la iniciativa del plasma es la que llevará mayor cantidad de gente porque es una de las aplicaciones más directas, y además no tenemos allí la alternativa de la genómica puesto que hay sólo trazas de DNA. Hay que volcarse al análisis de los fluidos biológicos porque respecto a la clínica representan la aplicación inmediata. Si podemos lograr esos estudios en orina y en plasma sería de una gran utilidad, pero también teniendo muchísimo cuidado porque el plasma es un material muy complejo. Habrá que fraccionar el trabajo, a lo mejor en base a los distintos pesos moleculares en proteínas de bajo, mediano y alto peso molecular.

¿Qué impresión se lleva de este congreso Calilab 2008?

Excelente. Ésta es la tercera vez que vengo a Buenos Aires, el año pasado estuve en un congreso de la HUPO. Sin embargo, este encuentro es completamente diferente, pero como yo vivo y trabajo en un hospital es un ámbito que conozco muy bien. Mi mujer es bioquímica clínica con lo cual todavía, digamos, tengo el enemigo en casa (risas).