Actualidad

Demuestran el rol clave de una proteína en la hematopoyesis
El hallazgo de un grupo de investigación francés, del que ha participado un bioquímico argentino, constituye un hito revolucionario que aporta elementos contundentes a favor del rol indispensable de la ciclina D1, una de las tres proteínas –D1, D2 y D3– involucradas en el mecanismo de división celular, en el control de la división y diferenciación de las células hematopoyéticas.

• División celular

Por Ana M. Pertierra

El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división. La fase G1 del ciclo celular es la instancia en que la célula decide si se va a dividir o no de acuerdo a si las condiciones tanto externas como internas son favorables. En esta etapa unas proteínas llamadas ciclinas D (D1, D2 y D3) actúan como los intermediarios moleculares que regulan esa etapa de 'evaluación'.
Hasta ahora se suponía que estas tres ciclinas tenían actividades redundantes, es decir que cuando una de ellas falta, otra puede reemplazarla, es decir que dada la situación de la carencia de las tres ciclinas D la célula no podría dividirse. Además, el dogma central postula que la función de cada una de ellas depende de su representación en los tejidos, las abundantes en un tejido son importantes para esas células, las menos abundantes tienen un rol relegado. Sin embargo, esta investigación llevada a cabo en París que se publica en Biology Direct (http://biologydirect.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13062-016-0122-9) ha encontrado que la función de la ciclina D1 es crucial y este nuevo conocimiento abre posibilidades futuras para desarrollos terapéuticos que puedan aplicarse a procesos diversos, desde infecciones hasta inmunoterapias contra el cáncer.

• Dr. Diego Laderach, bioquímico, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (UBA). Foto gentileza Conicet

FABAINFORMA entrevistó a Diego Laderach, bioquímico por la Universidad de Córdoba, doctor en Inmunología por la Universidad Paris V-Rene Descartes, Francia, investigador adjunto del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA) y docente del departamento de Química Biológica de la FCEN de la UBA, quien ha tomado parte de este trabajo de investigación básica.

• ¿Dónde se llevó a cabo el trabajo que se publica en Biology Direct, cómo está integrado el equipo de investigación y por qué organismo estuvo financiado?

Este trabajo se llevó a cabo en la unidad de investigación U1020 del INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale), un instituto de ciencias biomédicas en Francia, localizada en el Hospital Necker en Paris. Este departamento de investigación está dirigido por la Dra. Benedita Rocha e integrado por numerosos investigadores, el trabajo en cuestión también incluyó aspectos colaborativos con investigadores del Instituto Pasteur de Paris. El trabajo ha llegado a buen puerto gracias a un esfuerzo importante de todos los investigadores participantes, dado que como todo proceso científico tuvo sus momentos álgidos y de no comprensión de lo que obteníamos. Además, parte de los resultados generados se enmarcaron en la tesis doctoral del primer autor del trabajo (Miguel Chaves-Ferreira). El proyecto fue financiado por el INSERM y por la fundación ANR (Agence Nationale de la Recherche).

• Según sus propias palabras este hallazgo vino a revolucionar un dogma de la biología ¿Por qué?

Este trabajo desafía conceptos básicos de biología celular, conceptos que todos hemos estudiado a nivel medio (secundario) y por consiguiente los hemos visto en algún momento de nuestra vida. Estos conceptos básicos se refieren a la maquinaria molecular que controla la división celular, aspectos fundamentales que tienen, no obstante, un impacto de aplicación en situaciones de la práctica cotidiana, tanto fisiológica como patológica: por ejemplo en cáncer.
El ciclo de una célula puede dividirse en distintas fases (G0 o reposo, G1, S, G2 y Mitosis). Cada una de estas fases tiene su particularidad. En especial, durante la fase G1 del ciclo, la célula evalúa y coordina parámetros endógenos (decisiones de ella misma) y estímulos externos (presencia de nutrientes/hormonas/presión de O2, etc…) para decidir si activa su programa de división o no. Por ello nos pareció de suma importancia la comprensión de los eventos moleculares que participan en esta fase G1, dado que los mismos son modulables y uno puede interferir exteriormente para modificarlos. Existe al respecto un conocimiento adquirido durante muchos años de investigación que posiciona a las proteínas llamadas ciclinas D (las hay de tres tipos D1, D2 y D3) como los mediadores moleculares que regulan la fase G1 del ciclo celular. El estado actual del conocimiento equipara a estas tres ciclinas postulando que poseen actividades redundantes, es decir cuando una de ellas falta, otra puede suplirla. Dicho de otro modo, para que no haya división celular, la célula debe carecer de las tres ciclinas D. Y el dogma central postula que la función de cada una de ellas depende de su representación en los tejidos, las abundantes en un tejido son importantes para esas células, las menos abundantes tienen un rol relegado. Estos postulados surgen de artículos pilares de biología celular. Nuestro trabajo viene a desafiar este modelo y aporta elementos contundentes a favor que la ciclina D1 posee un rol mayor en la regulación de las otras dos ciclinas (y de muchísimos otros genes también). Esto establece un orden jerárquico diferente de las moléculas que controlan la división celular al aceptado en la actualidad.

• ¿Podría este descubrimiento tener una futura aplicación clínica en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas y/o de distintos tipos de cánceres teniendo en cuenta la diversidad de ciclinas involucradas en la proliferación y división celular?

Este conocimiento sobre las ciclinas D, que es básico, puede aplicarse a distintos procesos fisio-patológicos en los que la división celular esté involucrada. En particular, nosotros hemos generado resultados en referencia a la diferenciación hematopoyética de los distintos linajes que van a producir las células sanguíneas. Nuestro punto de partida fueron los linfocitos T y una pasión por comprender la regulación fina de sus propiedades proliferativas. El conocimiento generado al respecto para este tipo celular puede tener aplicaciones diversas ya que la proliferación es uno de los pilares fundamentales de sus propiedades funcionales juntamente con su función efectora (cooperación/citotoxicidad/producción de citoquinas, etc). Este conocimiento sobre cómo funciona el ciclo celular las células sanguíneas puede tener campos de aplicación tan diversos como infecciones, trasplantes, inmunodeficiencias e inmunoterapia para cáncer (que es el foco de nuestro trabajo de investigación). No obstante, es de esperar que los mecanismos que describimos (que son generales) puedan tener una aplicación mayor al de la célula hematopoyética, esperamos que esto sea el puntapié inicial y que despierte nuevos interrogantes en nuestros colegas.

• ¿Qué repercusiones ha tenido entre la comunidad científica la publicación de este trabajo?

El trabajo viene de ser publicado y hasta el momento ha despertado un gran interés en colegas del ámbito científico. Veremos con el tiempo si las conclusiones a las que hemos llegado son desafiadas (corroborándolas o por el contrario aportando nuevos elementos) para así contribuir de manera aditiva al conocimiento científico en el área.

• ¿Cuánto hace que está dedicado al estudio de este tipo de ciclinas?

Este trabajo nos insumió casi diez años de investigación. En efecto, dado su carácter de desafiar paradigmas pilares del conocimiento científico ampliamente aceptados, los colegas revisores nos pedían distintos tipos de confirmaciones que requerían experimentos complejos. Se confirmó el concepto por medio de 4 sistemas de control génico diferentes e independientes en animales. Cada uno de ellos insumió tiempo para su construcción molecular y testeo funcional en ratones.
Quizás el mensaje más importante de este trabajo, se refiere al cuidado y las precauciones que debemos tener los científicos al utilizar modelos experimentales en el laboratorio: dudar de manera constante de las herramientas metodológicas y reactivos que utilizamos para llegar a nuestras conclusiones y buscar en lo posible de corroborar las mismas mediante métodos diferentes.

• ¿En qué otro campo de la ciencia biológica ha hecho investigaciones?

Yo soy inmunólogo y como tal me apasiona el linfocito T y dos de sus propiedades que considero fundamentales para la manutención de las homeostasis del organismo: su potencial de expansión (dado que tenemos muy baja frecuencia de linfocitos T específicos para un determinante antigénico) y sus propiedades efectoras altamente eficientes. En mi área de trabajo, por ejemplo, (la inmunoterapia para cáncer) si comparamos los tiempos de duplicación in vivo de un linfocito T con los de una célula tumoral, el linfocito siempre se divide más rápido. Por lo que debería en principio ganar la batalla (y es lo que ocurre normalmente). Ahora bien, debemos comprender los mecanismos moleculares sobre por qué en los cánceres este balance se revierte para así poder intervenir y revertir la situación para beneficio del paciente.