Actualidad

Los receptores de progesterona, clave
en el tratamiento del cáncer de mama
Así concluye un estudio llevado a cabo por investigadores del IBYME quienes describieron el mecanismo por el cual la proporción de isoformas del receptor de progesterona que expresan ciertos tumores de mama determinaría su respuesta a la terapia hormonal. El predominio de la isoforma A los hace más sensibles a los antiprogestágenos


•Claudia Lanari, Dra. en Ciencias Biológicas por la FCEN de la UBA, investigadora principal del CONICET en el IBYME

Un equipo de investigación del Laboratorio de Carcinogénesis Hormonal del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), liderado por la doctora Claudia Lanari, acaba de publicar en la revista International Journal of Cancer (IJC) un trabajo en el que, usando modelos experimentales, demuestran el mecanismo por el cual los antiprogestágenos podrían ser herramientas terapéuticas para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama.
El estudio, que aparece en la tapa de la edición del mes de junio de 2015 de IJC, comprueba que los tumores de mama que sobreexpresan la isoforma A del receptor de progesterona (PRA) son sensibles al tratamiento con antiprogestágenos.

FABAINFORMA entrevistó a la doctora Claudia Lanari, bióloga e investigadora principal del CONICET en el Laboratorio de Carcinogénesis Hormonal del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), quien sostuvo que fueron necesarios más de seis años de experimentos para arribar a estas conclusiones.
Lanari se remontó a sus primeros estudios experimentales en la Academia Nacional de Medicina en los que, hace más de 20 años trabajando junto al equipo de la Dra. Christiane Dosne Pasqualini, vieron que cuando aplicaban progestágenos a los ratones desarrollaban cáncer de mama. "En ese entonces nuestro interés era otro ya que estábamos estudiando en ratones el efecto que tenía la progesterona en la fibromatogénesis por cuerpo extraño y su progresión a fibrosarcoma. Pero, a lo largo del experimento veíamos que las hembras desarrollaban cáncer de mama, era algo inesperado, sobre todo teniendo en cuenta que la bibliografía de esa época sostenía que los estrógenos inducían cáncer de mama mientras que la progesterona protegía", señaló. Esos hallazgos junto al desarrollo de un modelo experimental muy apropiado los decidió a ahondar en el tema de cáncer de mama.
Hasta ese momento –recordó– los ratones por sí solos no desarrollaban cáncer de mama, solo cuando les administrábamos de modo continuo progestágenos y además esos tumores expresaban receptores hormonales (estrógenos y progesterona) del mismo modo que los cánceres humanos. "Lo interesante fue que histológicamente no se podían diferenciar los tumores de mama humanos y de ratón y eso convirtió al modelo experimental en un muy buen modelo de estudio".
Desde esa instancia, empezaron a estudiar los receptores de progesterona en tumores de mama. Por ese entonces ya se conocía que los receptores de progesterona tienen dos isoformas, es decir dos moléculas, una más grande, la B, y otra más pequeña, la A.

Hallazgos en modelos experimentales

Luego de más de seis años de experimentos utilizando modelos experimentales de cáncer de mama los científicos del IBYME demostramos el mecanismo molecular por el cual los antiprogestágenos (hormonas que antagonizan al receptor de progesterona) serían herramientas terapéuticas válidas para tratar selectivamente tumores que sobreexpresen la isoforma A del receptor de progesterona (PRA). "Nuestro laboratorio ha demostrado que el receptor de progesterona juega un papel crucial en ciertos eventos de la carcinogénesis mamaria y sugiere que su inhibición o bloqueo podría constituir otra estrategia terapéutica eficaz para un determinado subgrupo de pacientes", dijo Lanari y –agregó– nosotros observamos que aquellos tumores resistentes a las terapias hormonales eran los que tenían predominio de las isoformas grandes (B) de los receptores, mientras que los que eran sensibles a esa terapia tenían predominio de las isoformas chicas (A).
Sin embargo, actualmente los antiprogestágenos no se aplican de rutina en la clínica, pero se han probado en ensayos clínicos con pacientes en los que habían fracasado otros tratamientos y se obtuvieron resultados parciales. "Esta terapia (con antiprogestágenos) sería para un grupo seleccionado de pacientes con cáncer de mama. La mayor parte de los tumores que expresan receptores de progesterona, lo hace a expensas de las isoformas pequeñas o sensibles", aclara Lanari.
Según la bióloga, esta terapia sería una alternativa hormonal de primera línea para un grupo seleccionado de cánceres que abordaría estadios tempranos y que se usaría en forma conjunta con los antiestrógenos cuando los pacientes presenten más isoforma pequeña del receptor. La investigadora señala que se trata de "terapias personalizadas".

• El artículo ilustra la tapa de IJC, jun. 2015

Estudios con muestras de pacientes

Este grupo investigación también está dedicado a trabajar con muestras de tumores de pacientes. "Nosotros hacemos cultivos del tejido del tumor con muestras de biopsia provistas de pacientes del Hospital Magdalena V de Martínez de General Pacheco bajo la supervisión del doctor Hugo Gass. Esos cultivos se realizan durante 48 horas en presencia y ausencia de antiprogestágeno; luego se evalúa el crecimiento celular y la proporción de isoformas presentes en el tejido tumoral mediante una técnica de western-blot".
Las dos isoformas del receptor de progesterona se transcriben a partir del mismo gen, la molécula más pequeña tiene igual composición que la más grande, tan solo le falta una porción. Por tal razón –explica la científica– no se pueden utilizar las técnicas inmunohistoquímicas de rutina del laboratorio de patología cuando se biopsia el tumor porque no serían diferenciables. Para medirlas, los investigadores del IBYME aplican una técnica de electroforesis que logra separarlas por su diferente peso molecular y luego las diferencian usando anticuerpos específicos. "Esta técnica de western-blot no es amigable para un laboratorio hospitalario sino que se utiliza en el ámbito de investigación", señala Lanari.

• Lab.-Carcinogénesis-Hormonal.-IBYME.-Dra.-Lanari.

El equipo de Lanari comprobó que luego del tratamiento con los antiprogestágenos, en el caso de tumores con mayor expresión de PRA, se produce un bloqueo de la síntesis de proteínas clave en la proliferación celular y progresión tumoral. En cambio, en los tumores con mayor expresión de la isoforma B del receptor de progesterona (PRB) estas interacciones cambian y resultan en progresión del tumor.
La bióloga sostiene : "El 75% de los pacientes con cáncer de mama expresa receptores hormonales y de ellos casi el 60% expresan más isoforma A que B y por tanto serían sensibles a los antiprogestágenos".

Cáncer de mama y progesterona

El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres en Argentina, con una incidencia cercana al 18 % del total de casos diagnosticados (incluyendo todos los tipos de cáncer). En esta patología, la evaluación de los receptores hormonales en el tejido maligno es clave, ya que en caso de ser positiva su expresión, como ocurre en el 70 % de los casos, los médicos cuentan con un arma terapéutica efectiva que es la terapia hormonal con antiestrógenos, que apunta a bloquear los efectos del receptor estrogénico.
La glándula mamaria se desarrolla en la pubertad y continúa su desarrollo a lo largo de las gestaciones y lactancias. Este desarrollo se inicia a partir del incremento de hormonas hipofisarias y ováricas circulantes, como estrógenos y progesterona, que actuando a través de sus respectivos receptores, junto a otras hormonas y factores de crecimiento, desencadenan una serie de eventos que llevan a la proliferación celular y a la remodelación de la glándula, e inducen la elongación y ramificación de conductos mamarios que posteriormente originarán las estructuras en las cuales se generará y transportará la leche materna.
"Cualquier falla en un mecanismo tan regulado como el de la proliferación de la glándula en el embarazo y la lactancia y su posterior regresión puede llevar a que la célula degenere en cáncer. Son células que están permanentemente exigidas en diferenciación y proliferación y esto las hace más proclives al cáncer que aquellas con una función más acotada", dijo Lanari.
Durante la transformación que da lugar a la carcinogénesis mamaria, las células epiteliales, en la mayoría de los casos, siguen expresando receptores hormonales, los cuales participarán en la regulación del crecimiento tumoral. Sin embargo, hay una pequeña minoría que no lo hace. Se las llama células triple negativas porque no expresan receptores a estrógenos, progesterona ni Her-2 (receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano que hasta la fecha no se le conocen ligandos). "Una célula triple negativa es más indiferenciada, más parecida a otro tipo de cáncer y no al de mama, es más agresiva y no cuenta con terapia hormonal", explica Lanari y – agrega– en cáncer de mama hay un 70% de casos que expresa receptores hormonales nucleares (estrógenos y progesterona). El de progesterona se evalúa siempre porque da una medida de la funcionalidad del de estrógenos, se usa como valor pronóstico para el tratamiento.
El Her-2 es un receptor de membrana clave para el crecimiento y la división de las células y se ha convertido en un importante marcador y diana de tratamiento oncogénico en cáncer de mama.
"Hay un grupo de pacientes que constituyen el 10% que son negativos para los receptores hormonales pero tienen gran expresión del receptor Her-2 y entonces son susceptibles a las terapias con anticuerpos monoclonales dirigidos a ese antígeno de membrana y lo bloquea", explica Lanari.

Distintos tipos de cáncer de mama

En cuanto a las alternativas terapéuticas, los tumores de mejor pronóstico y que requieren de una terapia más benévola están los tumores con receptores hormonales. Otros, que tienen receptores Her-2, aun que son más agresivos cuentan con terapia con anticuerpos monoclonales. En cambio cuando el tumor es a células triple negativas hay que recurrir a tratamientos estándar con quimioterapia. "Por lo general, la mayoría de los casos son hormono-positivos o Her-2 positivos, hay un subgrupo muy pequeño de triple positivo y otro de triple negativo, que es más difícil de tratar".
Muchas veces– añade la investigadora– estos receptores están silenciados, los genes están pero hay agentes epigenéticos metilantes que los silencian. En eso casos, es interesante plantear la posibilidad de reexpresar los genes de los receptores silenciados mediante agentes desmetilantes. Esta es una hipótesis que los investigadores del IBYME ya han probado con éxito en ratones. "En tumores con más isoforma B (del receptor de progesterona) y que no tenían isoforma A porque estaba silenciada por metilación del promotor pudimos reexpresarla mediante un tratamiento con un agente desmetilante. Se expresó y entonces fue sensible a la terapia con antiprogestágenos", comentó Lanari. Si bien este hallazgo, prueba una posible alternativa terapéutica todavía experimental, la investigadora reconoce que "el agente desmetilante es bastante tóxico y presenta efectos adversos".