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El estrés como causa
de mecanismos epigenéticos

Por Ana M. Pertierra

La epigenética es una ciencia muy nueva que estudia las reacciones bioquímicas que se producen entre sustancias del medio ambiente celular y el genoma y que determinan modificaciones en la expresión de los genes.
FABAInforma dialogó con la Dra. Marcela Brocco, bioquímica, investigadora adjunta del Conicet en el Laboratorio de Neurobiología del IIB y una de las autoras del trabajo recientemente publicado en Epigentics, quien explicó que existen tres pilares fundamentales de los mecanismos epigenéticos. "El medio ambiente a través de las hormonas del estrés o de algún tipo de tóxico puede llegar hasta la célula y modificar las histonas -proteínas sobre las que se enrolla el ADN y que conforman la cromatina- pero también las marcas epigenéticas se pueden adherir directamente sobre el ADN, a través de reacciones químicas que cambian la estructura y la manera en que se leen los genes". Además -agregó- una vez que los genes se leyeron o decodificaron mediante los ARN, también pueden ser modificados por otros ARN pequeños (los microARN).

• Dra Marcela Brocco, investigador adjunta del Conicet y la becaria Melisa Monteleone. (Foto: gentileza investigador).

Entre las marcas epigenéticas que se describen con más frecuencia están la metilación (adición de grupos metilo) de la base citosina del ADN, las modificaciones de las proteínas histonas y regulación de los microARNs.
Los microARNs son pequeñas porciones de información genética que intervienen en la regulación de la expresión de los genes y la síntesis de proteínas y determinan cuáles son los genes que se expresarán y cuáles no. Un micro ARN es un ARN monocatenario, de una longitud de entre 21 y 25 nucleótidos, y que tiene la capacidad de regular la expresión de otros genes mediante diversos procesos.
El objetivo del estudio llevado a cabo por los científicos del Conicet fue estudiar las marcas epigenéticas que se acumulaban en el cerebro a consecuencia del estrés prenatal. Para ello, trabajaron en un modelo de roedores y evaluaron el cerebro de individuos adultos nacidos de madres sometidas a estrés durante la preñez. "Se sometieron a las ratas preñadas a situaciones de estrés diario durante la última semana de gestación (las ratas tienen un período total de gestación de tres semanas) y luego analizamos a los hijos adultos de esas ratas para evaluar las consecuencias de ese estrés prenatal. Estudiamos el comportamiento de esos animales a través de distintos test que miden aspectos relacionados con la ansiedad, la depresión, y el aprendizaje y luego hicimos estudios bioquímicos y moleculares sobre muestras de tejido cerebral".
Mediante estos estudios determinaron que el estrés prenatal modificaba la expresión de ciertos genes e inducía cambios epigenéticos en la morfología neuronal confirmando el fuerte impacto que el estrés prenatal tiene sobre el desarrollo del cerebro fetal y las funciones cerebrales en la edad adulta.
En las investigaciones participaron también Melisa Monteleone, becaria doctoral del CONICET en el IIB-INTECH, Alberto C. Frasch, investigador superior en IIB-INTECH y Marta Antonelli, investigadora independiente, junto con su equipo en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia 'Prof. E. De Robertis' (IBCN, CONICET-UBA).

Estrés crónico

"Si bien, la situación de estrés tiene mucho que ver con la percepción individual, y cuando es agudo, es decir, dura poco tiempo, es un pico de adrenalina útil para mantenernos en alerta; cuando la situación se prolonga como puede darse en una condición crónica de maltrato familiar o laboral o ante un desastre natural o una guerra hablamos de estrés crónico", señala la bioquímica.
El estrés crónico es uno de los factores medioambientales asociado a la aparición de diversas patologías como enfermedad cardiovascular, hipertensión, depresión del sistema inmune, entre otras. Según la especialista, el estrés crónico también afecta el funcionamiento neuronal y puede tener consecuencias graves como aumento en el riesgo de cometer suicido o padecer desórdenes afectivos.
Pero no solo el estrés puede afectar al genoma, señales externas como la dieta, los rayos UV, ciertos fármacos, drogas, tabaco, alcohol, tóxicos ambientales, entre otras pueden ser determinantes en los mecanismos epigenéticos.
"Se sabe que los rayos UV son mutagénicos en términos generales y pueden indirectamente introducir una mutación en un gen y eso va a causar un cáncer, por ejemplo. Pero también puede suceder que esa mutagénesis esté en algún gen relacionado con la puesta de marcas epigenéticas. De hecho, hay algunos cánceres que se tratan con drogas que modifican los mecanismos epigenéticos", explicó Brocco.

Estudios de ciencia básica

Las investigaciones que llevan a cabo los científicos del Laboratorio de Neurobiología del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas del Conicet y la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) son estudios de ciencia básica. Sin embargo, aspiran a que el resultado de sus experiencias pueda ser de aplicación a la clínica humana. "Trabajamos sobre un gen candidato relacionado con fallas en el aprendizaje y la depresión y nos gustaría saber si las marcas que nosotros observamos en los animales de laboratorio las podemos extrapolar a los humanos, ya no con un análisis de tejido cerebral sino mediante pruebas sobre muestras de sangre, es decir, encontrar una marca por la cual podamos inferir que una persona sufrió un estrés prenatal y entonces poder hacer intervenciones tempranas ante esas situaciones", concluyó Brocco.

El estrés durante el embarazo afecta el desarrollo del feto

En un reciente estudio publicado en el Journal of Physiology por científicos del Centro de Investigación de los Trofoblastos de la Universidad de Cambridge del Reino Unido, se demuestra que los niveles elevados de hormonas glucocorticoides en la madre pueden reducir el transporte de glucosa a través de la placenta y resultar en una disminución en el peso fetal.
Los investigadores ingleses encontraron que el aumento de los niveles de hormonas del estrés (glucocorticoides) en ratones hembras preñadas llevó a las madres a comer más pero redujo la capacidad de la placenta de transportar glucosa al feto.
"Los niveles de glucocorticoides en mujeres embarazadas pueden determinar la combinación específica de nutrientes que recibe el feto, y como resultado, influir en la salud metabólica a largo plazo de sus hijos. Esto podría tener implicancias para las mujeres estresadas durante el embarazo o tratadas clínicamente con glucocorticoides, si los mecanismos son similares en los seres humanos", advirtió Owen Vaughan, autor principal del estudio. Y-agregó- nuestra investigación mostró que bajo estrés, ciertos genes en la placenta se modifican. Uno de ellos era REDD1, que se cree que indica la disponibilidad de otras sustancias, como el oxígeno, y que interactúa con las vías intracelulares que regulan el crecimiento y la absorción de nutrientes en otros tejidos del cuerpo.