Estrategias nanotecnológicas para el tratamiento de tumores
Científicos argentinos desarrollaron sistemas transportadores de drogas oncológicas a base de polímeros naturales. Esta nueva tecnología evitaría los efectos tóxicos sistémicos de las terapias convencionales porque dirige la droga a los sitios específicos. Restan futuros estudios en modelos biológicos para su aplicación clínica.
• Dr.Guillermo Castro, director del Laboratorio de Nanobiomateriales del CINDEFI, Conicet-UNLP junto a Maximiliano Cacicedo, biotecnólogo becario doctoral
Por Ana M. Pertierra
Investigadores del Conicet en el Laboratorio de Nanobiomateriales del CINDEFI (Centro de Investigación y Desarrollo en Fermentaciones Industriales) de la Universidad Nacional de La Plata, a cargo del doctor Guillermo Castro, estudian nuevas posibilidades terapéuticas haciendo uso de polímeros naturales que, a modo de nanovehículos, conducen los fármacos a los sitios específicos donde se requieren.
Estas moléculas transportadoras de la droga realizan una tarea más eficiente llegando al sitio justo con una dosis de fármaco de diez a cincuenta veces menor que la empleada en la terapia convencional.
En diálogo con FABAINFORMA, Guillermo Castro, doctor en química biológica, investigador principal del Conicet, y profesor adjunto del área de biotecnología de la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP, sostuvo que “uno de los problemas de la industria farmacéutica a nivel global es que utiliza moléculas que son inestables en las condiciones de uso, y entonces para que tengan el efecto deseado hay que administrarlas en concentraciones 10 a 50 veces superiores de lo que se requeriría para tratar la patología”. Tal es lo que ocurre no sólo con las drogas oncológicas sino también con ciertos antibióticos de amplio espectro, como las fluoroquinolonas, que han demostrado ser altamente tóxicos en las dosis utilizadas para el tratamiento de ciertas infecciones.
“La tecnología que se utiliza para la elaboración de fármacos es de los años 50, ya sea en la producción de cápsulas o comprimidos para uso por vía oral o soluciones para ser administradas en forma sistémica; la droga se distribuye en todo el cuerpo a pesar de que el blanco está focalizado tan solo en una parte de él. Como resultado se producen efectos tóxicos que pueden llegar a ser muy peligrosos”, dijo Castro.
Sin embargo, estos efectos colaterales no deseados se podrían evitar aplicando los desarrollos nanotecnológicos que proponen los investigadores del Cindefi ya que logran dirigir los medicamentos hacia los sitios específicos en concentraciones significativamente inferiores.
“Nosotros proponemos mecanismos alternativos para la dosificación de ciertos fármacos – algunos de ellos altamente tóxicos– que pueden mejorar la calidad de vida del paciente”, señaló Castro.
A modo de ejemplo, el científico explicó: “un antibiótico de amplio espectro como la ciprofloxacina (una fluoroquinolona) se usa para el tratamiento de infecciones urinarias a repetición, pero se sabe que presenta efectos tóxicos muy graves. Y si bien el desarrollo de la nanotecnología ya tiene muchos años, la industria farmacéutica todavía no la ha incorporado masivamente”. Aunque–añadió– hay una tendencia a utilizarla porque en el futuro vamos hacia una medicina personalizada.
• Laboratorio del CINDEFI
Mediante la aplicación de la nanotecnología los investigadores se proponen obtener alternativas terapéuticas más eficaces. Con ese objetivo, estudian las características de ciertas moléculas naturales –los biopolímeros– para modificarlas generando matrices que sirven como transportadoras efectivas de la droga en cuestión.
Todo lo biológico funciona a nanoescala, es decir en un orden de magnitud entre los 5 y 100 nanómetros, ya sean las enzimas que intervienen en distintos procesos celulares hasta los cambios estructurales que suceden en la membrana celular o en el procesamiento de los ácidos nucleicos. “Lo que nosotros hacemos es modificar el marco, es decir intervenimos y, por ejemplo, utilizamos ciertas enzimas naturales para que unidas a un biopolímero hagan su función biológica para la cual fueron diseñadas”.
Los estudios llevados a cabo por los científicos platenses son pruebas in vitro a nivel celular. “Nuestro laboratorio es de producción de tecnología, no de productos, llegando al nivel de estudios de cultivos celulares”, resume Castro. Para que los hallazgos de esta investigación puedan alcanzar la aplicación clínica se requiere que haya empresas interesadas en escalar estos desarrollos mediante estudios ulteriores con modelos biológicos apropiados.
Drogas y polímeros naturales
Según cuenta Castro, “en nuestras investigaciones utilizamos drogas genéricas que no estén bajo patentes y que además presenten cierta dificultad de administración”. Así han estudiado desde drogas oncológicas como la doxorrubicina, epirrubicina y taxol, hasta antibióticos de amplio espectro como ciertas fluoroquinolonas.
El diseño de los nanotransportadores de la droga oncológica es crucial. “Sabemos que la mayoría de los tumores sólidos tienen marcadores moleculares, entonces modificamos el biopolímero mediante el agregado de alguna molécula de tal forma que el marcador tumoral la identifique y atraiga y así podemos dirigir la droga al sitio específico o blanco”.
Para obtener una molécula que sea el transporte óptimo para un fármaco y que lo conduzca a su lugar de acción, los científicos del Cindefi estudian, mediante métodos espectroscópicos de rayos X, infrarrojos y ultravioletas y microscopía confocal, las características espaciales de la molécula del fármaco y sus interacciones con los biopolímeros que proponen como vehículos de dicha droga. “Seleccionamos el polímero que tene mayor interacción con la droga y generamos una matriz en la que irá el fármaco”, explica Castro.
Los biopolímeros son productos naturales que por lo general se extraen de plantas y algas. “En nuestro laboratorio usamos principalmente polímeros naturales que son de uso alimentario porque tienen la ventaja de no presentar problemas de toxicidad, aunque también algunos otros los obtenemos por acción de ciertas bacterias. Tratamos de no usar productos de síntesis química”, recalcó el científico.
Entre las ventajas relativas que los investigadores contemplan en el uso de estos polímeros naturales también está su bajo costo. “Nosotros usamos pectinas que se encuentran en casi todas las plantas como polímeros de soporte y que se utilizan en la industria alimenticia como espesantes en flanes, yogures, entre otros”. Las pectinas son un tipo de heteropolisacáridos, una mezcla de polímeros ácidos y neutros muy ramificados que constituyen el 30 % del peso seco de la pared celular primaria de células vegetales. Una buena fuente de ellas son las cáscaras de los cítricos de donde se las extrae para su posterior uso en la industria alimenticia.
Si bien los científicos del Cindefi utilizan procesos químicos para el tratamiento de los biopolímeros, tales como reacciones enzimáticos y otros, la mayoría de ellos están encuadrados en lo que se llama `química verde´ o química biológica.
Entre los desarrollos llevados a cabo por este equipo de investigación – integrado por una becaria pos doctoral, tres estudiantes de doctorado y cuatro de grado – conducido por Castro, tres están a la espera de ser patentados:
• Membranas de celulosa producidas en el laboratorio por acción bacteriana a las que se les introducen fármacos de uso oncológico para ser implantadas luego de la extracción de un tumor sólido ( de hueso o de mama) para una liberación local y sostenida del medicamento por un plazo de un año o más. Este es un desarrollo que ya se ha presentado ante el INPI (Instituto Nacional de Patentes Industriales).
• Parches hechos con un polímero sintético con agregado de pectinas al que se le coloca un antibiótico muy potente en bajas dosis y una enzima que degrada tejido dañado para el tratamiento de infecciones en pacientes quemados graves.
• Un sistema de liberación de ciprofloxacina para el tratamiento de la fibrosis quística que con el agregado de una enzima degradadora del mucus que produce la patología constituye una terapia para las infecciones causadas por Pseudomona aeuruginosa. Estos dos últimos están en vías de presentación.
Otros desarrollos
Satisfecho con lo alcanzado y convencido de que la complejidad de la ciencia conduce imperativamente a trabajar en forma colaborativa con distintas áreas del conocimiento dentro y fuera del país, Castro dijo que “ el trabajo de modelado de la formulación que hacemos lo completan los investigadores del CIDCA (Conicet- UNLP)”. Además –agregó– hemos hecho estudios en colaboración con otros centros de investigación de Francia y Brasil, lugares donde los becarios además se capacitan al mejor nivel posible”.
“Otros estudios que estamos haciendo en forma conjunta con el Hospital Italiano de Buenos Aires es el desarrollo de membranas de celulosa como soporte para el crecimiento de células epiteliales en el proceso de regeneración de tejidos”, apuntó Castro.
También han incursionado con esta tecnología en otras áreas. “Hemos trabajado en el encapsulamiento de ácido ascórbico, o vitamina C, y logramos con éxito aumentar su potencia”. La vitamina C se debe consumir en altas dosis, no es tóxica pero es muy inestable y se oxida con facilidad. Encapsulando la molécula, los científicos consiguieron restringir el acceso de oxígeno protegiéndola de la oxidación y de esa forma disminuir la dosis de administración de la vitamina. También han probado mejorar la capacidad antioxidante de ciertos flavonoides presentes en los cítricos. “Aislamos un microorganismo productor de una enzima –la ramnosidasa– capaz de deglicosilar sitios específicos en ciertos flavonoides de los cítricos y generar así compuestos antioxidantes”, comentó el investigador.
El doctor Guillermo Castro, docente en universidades nacionales, trabajó durante varios años en el Instituto de Tecnología de Massaachusetts y alcanzó el cargo de profesor adjunto en la Universidad de Tufts en Boston, Estados Unidos. Con más de 80 trabajos originales y capítulos de libros publicados, decidió volver al país en 2007. “En estos últimos años el crecimiento de la ciencia en Argentina ha sido exponencial, ha aumentado la calidad y la cantidad de producción científica, con científicos muy bien preparados y con mucho potencial”, concluyó.
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