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Medicina regenerativa:
tratamiento con células madre
La cantidad de científicos dedicados a la investigación en el campo de las células madre crece año a año en el mundo y en nuestro país debido a sus potenciales aplicaciones. Las expectativas puestas en ellas para resolver problemas de salud las coloca en una posición estratégica para las políticas científicas de los países. Sin embargo, hasta ahora tan sólo existen dos tratamientos de eficacia terapéutica comprobada y carentes de riesgos: el autotrasplante y el trasplante alogénico (de donante humano) de células madre de médula ósea, sangre y cordón umbilical para curar enfermedades mediante células progenitoras hematopoyéticas


Por Ana María Pertierra

Existen tres tipos de células madre: las embrionarias, que generan todas las células adultas del organismo, las adultas, que pertenecen a distintos tejidos y que permanentemente están renovando el stock celular del organismo y las reprogramadas, un descubrimiento de laboratorio que le valió el Nobel de Medicina de este año a Shinya Yamanaka mediante el cual a partir de células adultas (fibroblastos) se logra reprogramarlas y volverlas a un estado de célula embrionaria con capacidad para generar cualquier tipo de células.
FABAINFORMA dialogó con el doctor Fernando Pitossi, Bioquímico (UBA), Doctor en Ciencias Biológicas ( Albert Ludwig-Universität de Freiburg, Alemania) y Jefe del Laboratorio de Terapias Regenerativas y Protectoras del Sistema Nervioso de la Fundación Instituto Leloir.
Pitossi, que lidera un grupo de 14 investigadores dedicados al estudio de la enfermedad de Parkinson tanto en sus aspectos tradicionales como en los de la medicina regenerativa trabajando con células madre reprogramadas que en el laboratorio las convierten en neuronas dopaminérgicas, además integra, junto a un grupo de destacados especialistas, la Comisión Asesora en Terapias Celulares y Medicina Regenerativa del Ministerio de Ciencia y Tecnología que se encarga de la regulación, promoción y difusión de la investigación y terapias clínicas que implican el uso de células madre.

• ¿ Qué son las terapias regenerativas?

Se llama terapias regenerativas a las intervenciones terapéuticas que tienen como objetivo curar una enfermedad por medio de la regeneración del tejido enfermo, básicamente reemplazando la célula enferma por una célula sana. El objetivo del laboratorio es obtener una célula sana que pueda ser trasplantada e integrarse proveyendo al organismo de la función que antes no tenía. La fuente natural o fisiológica de células nuevas en el organismo son las células madre, y hay varios tipos. Las células madre se encontraron en casi todos los tejidos en los que se las buscó desde el cerebro, piel, hueso, hígado, intestino, corazón, son células madre adultas que están en el organismo y la más estudiadas son las de médula ósea.

• ¿Cuáles son las características de las células madre que las convierte en las estrellas para el tratamiento de enfermedades hasta ahora incurables?

La célula madre tiene dos propiedades: dar más copias de sí misma y además transformarse o diferenciarse en una célula con una función específica.

• ¿Cuántos tipos de células madre existen y cómo se las utiliza en el laboratorio de investigación?

Hay tres tipos de células madre: las embrionarias, las adultas y las reprogramadas. Las células madre embrionarias derivan del óvulo fecundado que luego de unos días de desarrollo forma una estructura: el macizo celular interno del que las células madre dan origen a todas las células del cuerpo, es decir que tienen la potencialidad de dar cualquier célula. Los científicos en el laboratorio pueden obtener líneas celulares de estas células madre embrionarias y de ahí obtener cualquier célula. La desventaja es que si se inyecta la célula madre directamente sin hacerle la transformación en la célula diferenciada que uno quiere, esa célula madre origina un tumor. Entonces los procedimientos de laboratorio deben ser muy refinados para lograr convencer a esa célula madre embrionaria que se transforme en ectodermo y luego en neurona y más tarde en neurona dopaminérgica. Uno de los controles de calidad para asegurarse que no hay nada de esas células iniciales es inyectarlas en animales y observar que no produzcan tumores.

• Dr Fernando Pitossi, Bioquímico (UBA), Doctor en Ciencias Biológicas ( Albert Ludwig-Universität de Freiburg, Alemania) y Jefe del Laboratorio de Terapias Regenerativas y Protectoras del Sistema Nervioso de la Fundación Instituto Leloir.

• ¿Cómo se obtienen las células madre embrionarias para trabajar en investigación?

Se obtienen de óvulos fecundados de descarte en clínicas de fertilización. En Brasil este tratamiento está regulado, llegó a la Corte Suprema y hace 5 años que se pueden hacer líneas celulares a partir de embriones de descarte bajo consentimiento del donante y con el uso de investigación. En EEUU y en la mayoría de los países de Europa está permitido. En nuestro país no está regulado, lo único que está prohibido es la clonación. Nosotros no trabajamos con células madre embrionarias humanas.

• ¿Cómo se trabaja e investiga con las células madre adultas y las reprogramadas?

Las células madre adultas tienen una restricción: no pueden convertirse en cualquier tejido sino en células del tejido en el que están alojadas por ejemplo, la células madre de médula ósea dan células de la sangre, desde el hueso viajan a la sangre y renuevan las células de la sangre. Por segundo se renuevan un millón de neutrófilos, todo el tiempo y a lo largo de la vida con una velocidad que depende de la edad de la persona. La piel también se renueva permanentemente, y por ejemplo el sistema inmune para entender si lo que está reconociendo es propio o ajeno y por consiguiente atacarlo necesita estar joven, por eso el recambio de las células del sistema inmune es muy alto.
La idea es obtener en el laboratorio células derivadas de las células madre que puedan reemplazar a las células del tejido dañado. Un primer paso es convencer a esas células para que hagan en el laboratorio lo mismo que en el cuerpo: por ejemplo tomar células madre del sistema nervioso y que en el laboratorio den origen a neuronas que se puedan trasplantar. Sin embargo, es muy difícil obtener esas células humanas porque se encuentran en una zona muy pequeña cerca del hipocampo y solo se podrían extraer por biopsia así que los estudios se hacen en modelos animales. En muy pocos casos de pacientes que tienen una epilepsia refractaria a la medicación a los que se los somete a una cirugía para extraer tejido del hipocampo se pueden utilizar pero, por lo general no se puede acceder a esas células, en cambio sí a las células madre de piel, hígado, y a las de médula ósea mediante un procedimiento relativamente sencillo comparado con una biopsia de cerebro. Con células madre de cerebro trabajamos en modelos animales. Otra estrategia es trabajar con células madre adultas para reprogramarlas en células que uno quiere trasplantar. Este tercer tipo de células madre, que no presentan ningún dilema ético, son las células madre reprogramadas, su descubrimiento le valió el premio Nobel de este año a Shinya Yamanaka, con las que se obtiene la misma potencialidad. Son células adultas a las que se les atrasa el reloj biológico o bien "se reformatea el disco rígido" para llevarlas a un estadio de célula madre por manipulación genética. Hace más de dos años que en nuestro laboratorio estamos haciendo esto: Mediante una biopsia de piel de 3 mm.se obtienen fibroblastos, células adultas diferenciadas, a las que se le insertan cuatro genes y se las reprograma a un estado pluripotente. Reprogramamos una célula por ejemplo de un paciente de 40 años en 3 semanas y en ese lapso vuelve a su estado pluripotente de un óvulo fecundado. A partir de allí se trabaja con ellas para que se diferencien en las líneas celulares deseadas, por ejemplo, nosotros que trabajamos con Parkinson y neuronas dopaminérgicas queremos que esa célula madre reprogramada se diferencie en la línea celular de ectodermo, y que luego pase a neurona y no a piel (que también es ectodermo) y, luego que sea una neurona que sintetice dopamina y no ningún otro neurotrasmisor como acetilcolina y después de esa preparación sabemos qué células no queremos que haya (aunque sean de ectodermo) por ejemplo, aquellas células que segregan serotonina sabemos no son beneficiosas cuando se trasplanta. Tenemos que tener controles de calidad muy estrictos para que la preparación sea pura.

• ¿Cómo se diferencia una célula madre embrionaria de una reprogramada?

Bueno, en principio sabemos que surgen de orígenes distintos. Pero para diferenciar una embrionaria de una reprogramada hay que hacer estudios muy finos de epigenética porque los marcadores moleculares más obvios son iguales, la morfología también, las características funcionales son iguales.

• ¿Qué tratamientos con células madres están actualmente autorizados?

Hoy por hoy el tratamiento establecido es el de células madre adultas de médula ósea, que tienen la particularidad de que inyectadas en el torrente sanguíneo van a la médula ósea, repueblan ese tejido y producen células de la sangre. Es el trasplante de médula ósea que ya está establecido, que se aplica y lo cubren las obras sociales. Es el único tratamiento celular establecido que tiene seguridad y eficacia en indicaciones para ciertas enfermedades de la sangre o como tratamiento posterior a la quimioterapia aunque nunca está libre de riesgos. En los casos en que el trasplante es autólogo (de la misma persona) los riesgos son mínimos, aunque también se hacen los alogeneicos (con donante no relacionado) que tienen un riesgo mayor de rechazo, pero igualmente es un tratamiento aprobado. En la página del INCUCAI están las indicaciones para el trasplante de médula ósea y el grado de evidencia científica sobre ese tratamiento para distintas patologías.

• ¿Cuánto tiempo y que pasos se tienen que llevar a cabo para transitar el camino de lo experimental a la aplicación clínica?

Llegar de la investigación a la aplicación clínica supone un trayecto largo que va desde la Investigación básica, la investigación traslacional, y la investigación clínica en la que se prueba con pacientes. Si tenemos en cuenta que en 2006 se anunció el descubrimiento de las células reprogramadas en roedores , y en 2007, en humanos se puede considerar que 5 años es muy poco tiempo. Sin embargo, con las células embrionarias hace mucho más tiempo que se está trabajando. Hace poco se formó un consorcio entre Centro de investigación en células madre de California, que tiene el mayor presupuesto del mundo para trabajar (3.000 millones de dólares), y los Institutos Nacionales de Salud de EEUU para terapias celulares para Parkinson y nos aceptaron para integrarlo. La formación de consorcios ayuda porque baja las barreras de competición y sube las de la cooperación y eso produce un avance mayor.
Los tiempos se están acortando. Y si bien ya tenemos un protocolo de obtención de células dopaminérgicas de grado clínico eso no quiere decir que vaya a haber un tratamiento de acá a dos o tres años. Pero así como en 2005 las células madre reprogramadas no existían, la posibilidad de trasplantar células está más cerca y en Parkinson ha habido ensayos clínicos con células madre fetales y se tiene mucha experiencia en ese campo. Por mi parte, siempre fui muy cauto porque ante los pacientes y los familiares no hay que generar falsas expectativas pero, la velocidad de progreso es mayor que la de los mejores cálculos optimistas. Las dos patologías en las que más se avanza utilizando la reprogramación con efecto terapéutico son las cardiológicas y dentro de las patologías del sistema nervioso, el Parkinson.
Hay aprobados ensayos clínicos y se está tocando la puerta de la clínica a nivel experimental pero no significa que eso sea un tratamiento sino que tienen que pasar varios años de estudios con los pacientes que se prestan voluntariamente para ver si puede llegar a ser un tratamiento seguro y eficaz para el resto de la población.

• ¿En nuestro país hay recursos disponibles para la investigación en este campo?

Si, en primer lugar porque existe el Ministerio de Ciencia y Tecnología y luego porque ese ministerio identificó áreas de prioridad y dentro de ellas, las células madre y a partir de ahí ha tenido líneas de financiamiento estratégicas para fortalecer este sector. Hoy por hoy, hay un consorcio de investigación en células madre de más de 10 grupos integrados por la Fundación Favaloro, FLENI, Fundación Leloir, Universidad Austral, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, y empresas como Biosidus, Terapharma, entre otras.
También hay un programa con Brasil, el Programa Binacional de Terapia Celular (PROBITEC) del cual ya salieron los primeros subsidios. Y además el ministerio financia servicios de reprogramación celular y cualquiera que esté trabajando puede venir pedir este servicio a partir de un proyecto que las necesite. En Argentina hay una línea tradicional de trabajo en células madre que son las hematológicas, y los grupos que no trabajamos en ella en 2008 éramos 15 y ahora somos 47 distribuidos en Buenos Aires y en otros puntos del país como en Rosario, Santa fe, Mendoza, Córdoba.

• ¿Existen regulaciones en el manejo de células madre?

El INCUCAI (Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante) es el organismo del Ministerio de Salud que lo regula, aunque todavía no existe una ley. El trasplante de médula ósea es un tratamiento establecido. Sin embargo, hay tratamientos que no lo están y entonces hay quienes especulando con el dolor y desesperación de la gente los ofrecen aunque no esté demostrado que sean eficaces ni seguros. Esto es un delito. Para combatirlo se necesita una ley, es un tema de preocupación mundial.
La Comisión de terapias celulares y regenerativas del Ministerio de Ciencia y Tecnología emite documentos para alertar a la población y recibe consultas del público en general ante el ofrecimiento de estos tratamientos.