Premian a un científico argentino que investiga el cáncer de mama
Se trata de un apoyo tecnológico otorgado por una empresa japonesa que permitirá hacer un estudio de genómica funcional para dilucidar en qué procesos biológicos está involucrado el gen RHBDD2 asociado con cáncer de mama
• Dr. Martín Abba, integrante del CINIBA
y ganador del premio por investigar el cáncer de mama
Por Ana M. Pertierra
El doctor Martín Abba, un investigador del Conicet en el Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas (CINIBA) con sede en la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de La Plata (UNLP) acaba de recibir un premio otorgado por la empresa japonesa Toray Industries para continuar con sus estudios genéticos sobre cáncer de mama. Se trata del “3D-Gene Competition Award for Microarray Análisis 2010”, un apoyo destinado a investigaciones innovadoras que utilicen metodologías de análisis de transcriptomas –el estudio de la transcripción del genoma humano– que el científico argentino empleará en un proyecto de investigación que pretende entender más el comportamiento de genes relacionados con el cáncer de mama. Abba recibió un de los cuatro premios, los tres restantes fueron para científicos de España, Estados Unidos y Japón.
En diálogo con Faba-Informa, Abba explicó la importancia de este apoyo que les permite acceder a tecnologías nuevas para dilucidar el rol funcional del gen RHBDD2 (Rhomboid Domain containing 2), que en 2007, el científico argentino encontró asociado con cáncer de mama de difícil tratamiento. En 2009, Abba y su equipo pudieron describir el comportamiento de dicho gen y su utilidad como marcador pronóstico. Sin embargo, hasta el momento se desconoce su función, aunque se sabe que está asociado con cánceres de mama agresivos y recurrentes.
Martín Abba, de 37 años es cordobés y obtuvo su título de Licenciado en Genética en la Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales de la Universidad Nacional de Misiones en 1998. Doctor en Ciencias Naturales en la UNLP en 2000, hizo un posdoctorado en el Departamento de Carcinogénesis del Universidad de Texas en 2004. Es investigador del Conicet y docente en la Facultad de Ciencias Médica de la UNLP.
Genómica funcional
El transcriptoma es el conjunto completo de moléculas de ARN mensajero presentes en un célula, es la parte del genoma que se expresa y para su estudio el método más utilizado es el de los microarrays de DNA que permite el análisis simultáneo de la expresión de miles de genes.
La empresa japonesa Toray ha desarrollado una tecnología muy sensible y específica para analizar transcriptomas es decir para estudiar los genes que se expresan y se transcriben mediante el estudio de los ARN mensajeros.
Así como los estudios genómicos consisten en decodificar la secuencia nucleotídica de cada uno de los genes que constituyen el genoma humano, el estudio del transcriptoma –una parte de la genómica funcional– analiza cómo se expresan esos genes a nivel genómico.
Si bien se ha avanzado en el conocimiento del cáncer de mama y en las estrategias terapéuticas, todavía queda mucho por entender de los distintos subtipos de la enfermedad. Y la investigación genética parece ser clave para predecir riesgos y pronósticos.
• De izq a der, Ezequiel Lacunza, becario posdoctoral del Conicet, Adriana García, becaria de doctorado de la Universidad Javeriana de Colombia, Martín Abba, investigador adjunto del Conicet, Virginia Crocce, investigadora principal de la CIC, y Alveiro Erira, investigador de la Universidad de Colombia, en el Laboratorio del CINIBA
“Ya describimos el gen (romboide), y cómo se comporta pero no sabemos en qué proceso biológico está involucrado aunque sospechamos que algo tiene que ver con la apoptosis. Para ello planteamos una hipótesis y mediante el transcriptoma vamos a ver con qué otros genes se encuentra correlacionado. No vamos a estudiar el gen solo sino inserto en una red de genes”, explicó el investigador.
El desafío de la investigación planteada desde el CINIBA consiste en explicar el comportamiento de un gen y sus relaciones con otros genes para desentrañar el mecanismo por el cual una célula normal se vuelve neoplásica.
“Nuestra filosofía de trabajo consiste en estudiar las `redes sociales de genes´, es decir los genes vinculados entre sí”, puntualizó Abba. “Analizamos transcriptomas de células tumorales de cáncer de mama mediante técnicas de biología molecular pero no nos enfocamos en algunos genes o proteínas. Por ser el cáncer de mama una enfermedad poligénica muy heterogénea, no se puede explicar el comportamiento de la célula tumoral en base al estudio de uno o de unos pocos genes. Es una evolución que se da a lo largo de los años con acumulación de mutaciones que impactan sobre el transcriptoma”, explicó.
Para ello, los científicos estudian a la célula como un sistema biológico donde operan distintos procesos que se interrelacionan y determinan el comportamiento de la misma, y tratan de encontrar cuáles son las redes sociales de genes alteradas en ese sistema biológico, cuáles son los procesos y cómo interactúan.
“Una célula normal tiene un comportamiento al que podríamos calificar de `altruista´ con respecto al organismo porque responde a ese orden superior. Por ejemplo, la apoptosis o muerte celular programada es una conducta netamente altruista en la que la célula decide suicidarse porque ya cumplió su ciclo y debe remodelarse un tejido o porque la senescencia le indica que ha llegado su fin. Sin embargo, una célula que se transforma en neoplásica adquiere una conducta `egoísta y anárquica´, inhibiendo mecanismos relacionados con la apoptosis, no sólo no se va suicidar sino que decide proliferar más y hasta migrar para colonizar otros sitios”, explicó Abba y –añadió– nosotros trabajamos en lo que se denomina biología de sistemas, biología molecular modulada, un concepto más global, holístico, para describir cuáles son los genes y cómo se interrelacionan con esa red social de genes para observar cuáles son los cambios que modifican una conducta que en principio era altruista y pasa ser `no normal´.
Ya descripto el gen RHBDD2, sabiendo cómo se comporta y que sirve como marcador pronóstico ahora Abba y su equipo proponen saber más de él planteando la hipótesis de culpabilidad por asociación o asociación ilícita. Y no están hablando de política sino de genes. “Desarrollamos los experimentos sobre distintas líneas celulares de cáncer de mama encendiendo y apagando ese gen y estudiamos los transcriptomas, los integramos y vamos a ver con qué otros genes se encuentra transcripcionalmente correlacionado, qué red social se comporta tan mal como él o peor. Como en la política uno puede prever el comportamiento de un político sabiendo en que contexto se mueve”, ejemplificó Abba.
¿Cómo sería la aplicación clínica de estos estudios de la ciencia básica?
“Una herramienta de aplicación directa sería predecir un grupo de genes que nos permita determinar si una paciente va a evolucionar hacia una enfermedad severa o no. Desarrollar un marcador pronóstico y predictivo. Un marcador pronóstico es aquel que puede determinar en forma temprana si una paciente con cáncer va a desarrollar recurrencia de la enfermedad o metástasis distal, por ejemplo. En cambio, un marcador predictivo tiene que ver con la respuesta a una terapia porque no siempre los protocolos terapéuticos son efectivos y en algunos casos hay resistencias”, explicó Abba.
Análisis de los datos
El análisis del transcriptoma se hace en base a un chip que es un soporte inerte del tamaño de un portaobjetos que tiene impreso a nivel microscópico millones de sondas de todos los posibles transcriptos de genoma humano. El proceso se inicia con la extracción del ARN de la célula que luego se convierte mediante una transcriptasa inversa en el ADN complementario y en este proceso se marca con un fluorocromo, molécula que emitirá luz al ser excitada mediante un láser adecuado.
“La empresa japonesa Toray ha desarrollado un concepto nuevo de chips para generar transcriptomas con características de tridimensionalidad (en los puntos donde están impresas las sondas) que le confieren la propiedad de una resolución muy superior al resto de las plataformas comerciales que existen en el mercado. Tiene mayor sensibilidad para detectar transcriptos poco abundantes”.
El premio que acaba de recibir este investigador argentino consiste en poner a su disposición la plataforma desarrollada por la empresa japonesa sin ningún costo.
“Hacemos nuestros experimentos y mandamos en este caso nuestros ARN y ellos aplican su plataforma para analizar el transcriptoma, y luego nos envían los datos. Son estudios muy caros que no se pueden hacer con los magros subsidios del país”, señaló Abba.
En tan sólo un mes más los investigadores del CINIBA tendrán los transcriptomas de todas las muestras disponibles para ser procesados.
“ No sólo planteamos los experimentos y los hacemos sino que también hemos desarrollado plataformas de análisis de datos genuinas”, agregó el investigador.
Especializado en análisis de datos en biología molecular y transcriptomas, Abba remarcó que “la generación masiva de datos por parte de las ciencias biológicas y la utilización de metodologías de análisis global están forzando a la informática y a la industria tecnológica a evolucionar más rápido de lo que lo venían haciendo en cuanto a capacidad de procesadores y almacenaje de información”.
Tal es la necesidad que se avizora un futuro próximo con procesadores gigantes de capacidad ilimitada, lo que se denomina computación en las nubes o “cloud computing”. “Ya se está pensando en abandonar la súper computadora propia en el laboratorio con terabytes y ocho o diez núcleos porque en poco tiempo no alcanzará. Hacer computación en las nubes sería acceder desde un ordenador a un mega servidor contratado (Google, Amazon, por ejemplo) con una capacidad menos limitada que la de un servidor de un laboratorio, una universidad o un país”.
Una enfermedad poligénica
El cáncer de mama es una enfermedad neoplásica maligna muy heterogénea y –según Abba– hay distintos tipos tumorales que se comportan de manera tan diferente que hasta se podría hablar de enfermedades distintas. Los subtipos más frecuentes que están representados en las dos terceras partes de las pacientes con cáncer de mama cuentan con muchos años de investigación y para ellos se dispone de estrategias terapéuticas muy efectivas. “Hoy por hoy la palabra cáncer de mama no debe asustar tanto como en décadas anteriores porque hay muchos métodos eficaces que son curativos”, dijo Abba. Sin embargo – agregó – hay ciertos tipos que son más agresivos y para los que todavía no hay herramientas terapéuticas para curarlos, y es en esos casos donde se está poniendo el foco de la investigación.
Existen dos grandes grupos de cáncer de mama, los hereditarios y los esporádicos. El cáncer de mama hereditario es menos frecuente y constituye el 5% de todos los cánceres de mama. Tiene un componente genético de mutaciones de genes de mucha penetrancia que se trasmiten de madre a hija. Mientras que los cánceres de mama esporádicos son aquellos que se van desarrollando porque las células adquieren mutaciones que con el tiempo le van dando inestabilidad al genoma.
Si bien se ha avanzado mucho en el conocimiento de esta enfermedad, los próximos años serán cruciales. “Ahora los enfoques son más globales desde el estudio del genoma, transcriptoma y proteoma que tratan de entender la patología como lo que es, polimórfica, heterogénea y poligénica es decir determinada por muchos genes”, destacó Abba.
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