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Hipercolesterolemia familiar:
Una enfermedad subdiagnosticada de gran impacto social
La Hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético frecuente que se caracteriza por elevados niveles de colesterol LDL en sangre. Presente desde el nacimiento se asocia con enfermedad cardiovascular prematura. Sin embargo, tan solo se diagnostica el 20% de los casos. Un estudio del perfil lipídico en la adolescencia sería una estrategia para la detección, tratamiento y prevención de las consecuencias cardiovasculares en la juventud


• Dr. Daniel Siniawski, médico cardiólogo del Servicio de Cardiología y coordinador de la Clínica de Lípidos del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Por Ana M. Pertierra

Acaba de constituirse la Red Iberoamericana de Hipercolesterolemia familiar (HF) para reunir información de la región con el objetivo de prevenir las graves consecuencias de esta enfermedad hereditaria que puede causar ataques cardiacos a temprana edad. Nuestro país integra esta red con médicos y bioquímicos especialistas en lípidos y biólogos genetistas.
Impulsado por un equipo de especialistas de la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar de España, dirigido por el doctor Pedro Mata, con una amplia experiencia en el estudio genético de esta patología, del 21 al 23 de agosto pasados se realizó en el Hospital Británico de Montevideo el primer encuentro de HF que convocó a más de 30 participantes de España, Portugal, México, Argentina, Chile, Brasil y Uruguay. En dicha reunión se decidió constituir una red de estudio de esta patología ante la preocupación de los especialistas por el sub-diagnóstico y sub-tratamiento de esta enfermedad y sus consecuencias prevenibles, en toda Iberoamérica, en más de 1.200.000 portadores. Detectar casos e implementar tratamientos evitaría el desarrollo de enfermedades cardiovasculares a edades prematuras.
Se estima que en Latinoamérica, con una población de 600 millones de habitantes, podría haber cerca de 1.500.000 personas con hipercolesterolemia familiar, 80% de ellas sin diagnóstico ni tratamiento.
Los especialistas señalaron en el encuentro que “la identificación de los casos índices y la posterior detección en cascada familiar utilizando los niveles de colesterol-LDL y la detección genética, es la estrategia con mejor relación costo-beneficio para la detección de nuevos casos y el comienzo de un tratamiento precoz”.
El doctor Mario Stoll, director del área de Genética Cardiovascular de la Comisión Honoraria para la Salud Cardiovascular (CHSCV) de Montevideo, Uruguay, y organizador del encuentro dijo: “Nos estimula sensibilizar a la comunidad médica y las autoridades de salud pública sobre esta situación y revertir el pronóstico de esta enfermedad en los pacientes portadores de alto riesgo cardiovascular”.

Una enfermedad hereditaria

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, que se caracteriza por altas concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL). Es debido, en la mayoría de los casos, a un defecto genético en el receptor celular de superficie de membrana que reconoce e internaliza las LDL desde el torrente sanguíneo al interior de la célula. El diagnóstico precoz es fundamental dado que las personas afectadas presentan una elevada frecuencia de enfermedad cardiovascular prematura y, por tanto, una corta expectativa de vida.
Existen dos variantes de la enfermedad: una forma homocigota, extremadamente rara, con una prevalencia de 1 caso por millón de habitantes y otra heterocigota, considerada uno de los trastornos hereditarios monogénicos más frecuentes, con una prevalencia en población caucásica de 1 caso por cada 500 habitantes, y que da una estimación aproximada de unos 10 millones de afectados en el mundo, la mayoría (hasta un 80%) no diagnosticados.
En algunos grupos étnicos pertenecientes a comunidades aisladas geográfica o culturalmente, la prevalencia es mucho mayor por el efecto fundador, como sucede en la región de Quebec con la comunidad francocanadiense, los libaneses, los judíos ashkenazy y los sudafricanos de origen holandés.
Si bien el estudio genético provee el diagnóstico de certeza de la falta o falla del gen que codifica el receptor del LDL en las membranas celulares, no es imprescindible para instaurar un tratamiento tendiente a disminuir los elevados niveles de colesterol LDL potencialmente dañino para la salud de las arterias. Sin embargo, resulta crucial para la búsqueda familiar de la patología.

• Dra. Laura Schreier, bioquímica y jefa del Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas del Hospital de Clínicas de la UBA.

FABAInforma entrevistó a dos de los especialistas argentinos que asistieron a este encuentro; los doctores Laura Schreier, bioquímica y jefa del Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas del Hospital de Clínicas de la UBA, y Daniel Siniawski, médico cardiólogo del Servicio de Cardiología y coordinador de la Clínica de Lípidos del Hospital Italiano de Buenos Aires.
La doctora Laura Schreier comentó que “desde hace más de un año nos propusimos con la doctora Virginia Bañares del CENAGEN (Centro Nacional de Genética Médica), y el laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, a mi cargo, secuenciar el gen del receptor de LDL, lo que significa estudiar cada porción del gen para buscar mutaciones y variantes genéticas que puedan ser la causa de la Hipercolesterolemia Familiar (HF). Hasta ahora hemos trabajado con pacientes derivados por médicos especialistas con cifras muy elevadas de colesterol y de los que sospechaba HF. El método demoró en ponerse a punto porque es muy complejo. Determinar este gen tiene su dificultad porque es un gen grande y se han descripto en él muchas mutaciones por lo que hay que secuenciar el gen completo”.
La mayor preocupación de los especialistas es que por diferentes causas esta enfermedad genética está subdiagnosticada y por ende subtratada.
“Los casos conocidos en el mundo no responden para nada con la prevalencia descripta de 1:500. Se espera que en el mundo haya 10 millones de personas con esta enfermedad y en cambio se ha detectado solo un 20%, eso significa que el resto se va muriendo. Por eso es importante detectar a tiempo los casos y a partir de ellos a sus familiares de primer grado, sobre todo hoy en día que existen nuevas alternativas terapéuticas”, dijo Schreier.
Según Schreier, el estudio genético proporciona un diagnóstico de certeza de la enfermedad pero no es imprescindible para el tratamiento. “ Ante un paciente con un colesterol de 450 mg/dl y un LDL de 250 mg/dl en el que se descartan otras causas de hipercolesterolemia como pueden ser una obstrucción hepática o una enfermedad renal, y no se le puede hacer el estudio genético, igualmente se puede hacer el tratamiento farmacológico correspondiente”.
El objetivo del tratamiento es disminuir los niveles de colesterol LDL circulantes para evitar que se deposite y lesione las arterias.
“La forma homocigota de la enfermedad es muy infrecuente pero muy grave y las muertes se producen por infartos a los 5 años de vida. En la variedad heterocigota, más frecuente, las muerte por infarto se producen entre los 30 y 40 años de edad porque hay un desarrollo muy acelerado de la ateroesclerosis con consecuencias cardiovasculares mortales”, explicó la bioquímica.
La importancia del estudio genético radica en detectar lo que se denomina caso índice, y a partir de él estudiar a sus familiares más cercanos como hijos, hermanos, padres, sobrinos, etc. Esto se denomina “screening en cascada”, es decir ante un caso se arma un mapa familiar para determinar quiénes pueden estar afectados y quiénes no.
“Hoy en día en nuestro medio la secuenciación de todo el gen es un método laborioso y costoso. Sin embargo, en el mundo se están desarrollando secuenciadores automatizados de última generación que dan resultados mucho más rápidos y de cada vez a más bajo costo, que estarán al alcance en un futuro cercano”, comentó Schreier.
Entre los países que tienen más desarrollados este tipo de estudio se encuentran España, Holanda e Inglaterra. En nuestra región, Uruguay tiene el programa GENYCO (de GENes Y COlesterol) recientemente aprobado por el Parlamento uruguayo.
GENYCO identificará a los portadores de la enfermedad, proveerá el diagnóstico molecular cuando esté indicado y procurará el diagnóstico a todos los familiares que lo requieran. Además el programa intenta asegurar la provisión de la medicación adecuada, oportuna y permanente, propia de una enfermedad crónica que se enfrenta diariamente; procurará el asesoramiento genético adecuado y el seguimiento que asegure el tratamiento efectivo en cada grupo familiar.
“España es un país modelo porque si bien ya está aplicando el uso de secuenciadores, hace años que empezó con otro método, un biochip, que les permitió tener legislación y apoyo gubernamental para el tratamiento y entonces van por las distintas regiones del país buscando casos porque se sabe que existe una distribución geográfica de las mutaciones”, explicó Schreier.
Por su parte el doctor Daniel Siniawski se refirió al valor del armado de esta red iberoamericana. “Armar una red de información de tal forma que todas las personas con niveles de colesterol LDL por encima de 240 mg/dl sean estudiados genéticamente es una forma de tener estadísticas confiables”. Y –agregó – que el objetivo es elaborar una base de datos de pacientes que sirva para realizar estudios epidemiológicos y poblacionales.
Para detectar esta condición genética sería de mucho valor realizar un estudio de perfil lipídico en la infancia. Según los especialistas, todos los niños de alrededor de los 10 años de edad deberían someterse a un análisis de rutina y a los 3 años para los niños con padres con altos niveles de colesterol o que hayan sufrido un infarto a los 30 años o bien con historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura.
La determinación de colesterol LDL en sangre es una prueba de rutina accesible y de gran utilidad para llegar a un diagnóstico y la indicación de una medicación.
“Hay un consenso que establece como valor de corte para HF el de 190 mg/dl para colesterol LDL. Eso significa que si una persona tiene un valor mayor a 190 habría que pensar en un riesgo de padecer HF. Para los niños el valor de corte es de 160 mg/dl”, explicó Siniawski.
Para definir el diagnóstico sobre bases clínicas y de laboratorio, los especialistas holandeses han elaborado un score cuyo punto máximo y definitorio es 8 y en cual se le asigna diferente puntaje a ciertos signos. “Un valor de colesterol LDL de 330 mg/dl equivale al score máximo de 8 para HF y no es necesario el estudio genético, ese valor ya es diagnóstico”, dijo el cardiólogo y –agregó– con un valor de colesterol LDL de 250, que también es alto, se llega a un score de 5 puntos (5/8), pero si además hay historia familiar sube un punto más el score y si se observan las lesiones características en las articulaciones (xantomas) que producen deformaciones en ciertos tendones también suma puntaje del mismo modo que la presencia del arco corneal, depósito de colesterol en el ojo antes de los 45 años, asi como la historia cardiovascular personal.

Dieta y medicación

A diferencia de la hipercolesterolemia poligénica que está más vinculada con los hábitos alimentarios y de vida como el sedentarismo, y en la que una dieta saludable junto a la actividad física tienen un valor sustantivo en la modificación de los niveles sanguíneos de los lípidos, en la hipercolesterolemia familiar o monogénica el tratamiento farmacológico es la principal herramienta para reducir los niveles de colesterol en sangre.
“Si bien siempre se indica una alimentación adecuada provista por un nutricionista, un cambio de hábitos tiene mucho más peso sobre el valor del colesterol en la hipercolesterolemia poligénica que en la familiar”, sostuvo Siniawski.
La mínima respuesta a la dieta en la HF se debe a que la falta o falla del receptor que se encuentra en la membrana de las células hepáticas y extra hepáticas impide el ingreso y metabolismo de la lipoproteína unida al colesterol en el interior de las células, y como consecuencia se acumula colesterol LDL en circulación. Los altos niveles de colesterol LDL que duplican o superan los valores normales en pacientes portadores, solo se modifican a niveles terapéuticos efectivamente preventivos con medicación hipolipemiante instaurada tempranamente y en las dosis adecuadas.
“Para la hipercolesterolemia familiar el tratamiento farmacológico es de rigor, por lo general con estatinas a altas dosis”, dijo Schreier.
Según algunos criterios, cuando el nivel de colesterol LDL supera los 195 mg/dl requiere tratamiento farmacológico. “Sin embargo –explica Siniawski– el colesterol elevado no produce en todas las personas el mismo tipo de daño y eso se puede determinar mediante estudios por imágenes como la ecografía doppler carotidea (técnica que ofrece imágenes sobre la placa de ateroma y que puede demostrar engrosamiento de la íntima-media) y el score de calcio coronario (SCC) determinado a través de una tomografía computada, método no invasivo para detectar la ateroesclerosis coronaria en estadios subclínicos. Pero –aclaró– ante la falta de estas evidencias hay que medicar porque está demostrado que el nivel de colesterol a mediano y largo plazo acarrea problemas.
“Las drogas que se utilizan para el tratamiento –las estatinas– son muy seguras, ya llevan más de 25 años en el mercado y no se le ha observado ningún efecto adverso”, señaló el especialista.
Sin embargo, las distintas variaciones genéticas de la enfermedad no responden de igual manera a la medicación y ofrecen diferente tipo de resistencia a los tratamientos.
“Los estudios genéticos le permitieron a la industria desarrollar medicamentos que actúen de modo más específico. En este momento hay tres líneas en desarrollo, dos de ellas ya aprobadas en EEUU para el tratamiento de HF homocigota que actúan a nivel genético o bien bloqueando una enzima hepática (Mipomersen y Lomitapide)”, sostuvo Siniawski.
Para el cardiólogo, como estrategia de salud de un país es bueno adoptar conductas saludables porque cambian considerablemente la incidencia de enfermedad cardiovascular. En ciertos casos, el cambio de dieta produce notables disminuciones del colesterol como si la dieta fuese una medicación. Pero para quienes deben disminuir la concentración de colesterol LDL desde valores tan altos como 300 mg/dl hasta los ideales –menores de 100 mg/dl– se necesita una medicación en dosis adecuadas.