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Por Ana María Pertierra
Amiloidosis pancreática y diabetes tipo 2
Aunque todavía se desconoce si la amiloidosis pancreática es causa o efecto de la diabetes tipo 2, los especialistas coinciden en que el fenómeno de depósito de amilina como proteína amiloide, que daña las células del páncreas, es más frecuente en la vejez


• Células beta del páncreas


Del mismo modo que un conjunto de enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson, entre otras demencias, tienen en común estar asociadas a la aparición en el cerebro de agregados insolubles de proteínas denominadas amiloides, recientemente también se ha observado este fenómeno en el páncreas en ciertos casos de diabetes tipo 2.
La diabetes tipo 2 se define como un síndrome clínico muy complejo con distintas causas, caracterizado por resistencia a la insulina, secreción insuficiente de insulina, pérdida de la masa de células beta pancreáticas con aumento de la apoptosis (muerte celular programada) y presencia de amiloide. El depósito amiloide se deriva del agregado de amilina, una proteína que se segrega junto a la insulina.
La evidencia acumulada permite plantear la misma hipótesis originalmente desarrollada para las enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson, entre otras, acerca de la toxicidad celular de los oligómeros formadores del amiloide.
Si bien los científicos todavía no pueden discernir si la presencia de dichos amiloides es causa o efecto de la enfermedad lo que sí se conoce es el mecanismo por el cual se forman.
“Sabemos que una vez que estas proteínas amiloides están depositadas en los distintos tejidos se produce el daño pero no sabemos si la sobreproducción de las proteínas es una respuesta a un daño primario para poder salvar alguna situación patológica que por último termina en la agregación”, expuso a Faba-Informa Laura Morelli, doctora en Bioquímica, investigadora independiente del Conicet e investigadora asociada el Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneración del Instituto Leloir y –agregó– en el caso de la enfermedad de Alzheimer sabemos que todos los pacientes tienen depósito del amiloide beta pero aún no sabemos si es el causante de la patología. En cambio, no todos los pacientes con diabetes tipo 2 tienen depósito de amilina en el páncreas.
La especialista explicó que “las proteínas con característica amiloide por lo general son pequeñas, péptidos que pueden ser segregados, o estar anclados en la membrana celular o ser intracelulares. De algunas se conoce la función, de otras no”.
Y –aclaró– lo que se sabe tanto para amiloidosis pancreática como cerebral es que lo más tóxico para las células no son las fibras amiloides sino los agregados oligoméricos solubles, es decir los compuestos anteriores a la formación de la fibra.

• Dra. Laura Morelli, bioquímica investigadora asociada del Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneración del Instituto Leloir

¿Por qué se forman estos amiloides? Para los especialistas la respuesta está en la edad. “Estas son enfermedades de la vejez. Tenemos tres elementos: la degeneración celular, la vejez y la aparición de amiloides”, apuntó Morelli.
Mientras las proteínas se encuentran solubles fluyen por los líquidos biológicos mediante un metabolismo fisiológico de producción y depuración que mantiene un nivel estacionario de dichos péptidos. Ahora, cuando por alguna razón aumenta su nivel circulante tienen la propiedad, dada por su estructura primaria, en determinado entorno de pH, y estrés de modificar su conformación, alterar el plegado nativo y adquirir una estructura de hoja beta plegada que sirve de molde para que los distintos péptidos se vayan acomodando unos sobre otros para formar la fibra amiloide insoluble.
“No todas las proteínas por estar en exceso forman amiloides, para que ello suceda deben tener características particulares”, aclaró la investigadora.

Enfermedades de la vejez

¿Por qué los depósitos de amiloides dañan las células?
“Durante muchos años se pensó que era la fibra amiloide la tóxica porque era la que se encontraba en los tejidos dañados, pero a medida que se avanza en la investigación bioquímica se sabe que hay estructuras solubles llamadas oligómeros que son mucho más tóxicas para la célula que la fibra entera”, dijo Morelli.
Una proteína amiloide o un oligómero son tóxicos porque desencadenan en la célula del tejido en el que se depositan una cascada de eventos que conduce al daño celular. Estos amiloides tienen la posibilidad de formar poros dentro de la membrana plasmática, agujeros delimitados por la asociación de amiloides que aumentan los niveles intracelulares de iones calcio y de especies reactivas de oxígeno, cambios que conducen al estrés oxidativo y a la muerte celular.
“Los oligómeros son más tóxicos porque presentan mayor superficie de contacto para adherirse a la membrana”, señaló la investigadora.
La insulina y la amilina se secretan juntas, si la célula pancreática está estimulada libera insulina y también amilina. “La insulina también tiene la posibilidad de formar algunos amiloides pero la amilina es más amiloidogénica”, explicó Morelli.
Los amiloides de amilina logran formar un oligómero cuando superan una determinada concentración crítica. Un nivel elevado puede deberse a una falla en los sistemas de depuración o a una producción exagerada. “Todas estas patologías son dependientes del tiempo, son enfermedades de la vejez y dado el aumento en la expectativa de vida son enfermedades hoy mucho más frecuentes”.
Para la especialista sería válida la hipótesis de suponer que la amiloidosis es una consecuencia de algún otro proceso en respuesta a la vejez. “Durante mucho tiempo se miró a los amiloides como `los malos de la historia´, pero tal vez el sistema que desarrolla amiloide es un sistema más adaptado y evolutivamente es la consecuencia de haber desarrollado mecanismos que le permitieron superar la edad media de la población. También con la edad los sistemas biológicos se deterioran”.


Estrategias terapéuticas


“Las estrategias terapéuticas, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, consisten en tratar de `sacarse de encima´ los oligómeros con distintas metodologías. Sin embargo, en el caso de la amiloidosis pancreática todavía no hay nada desarrollado en ese sentido”, apuntó la especialista. Y –agregó– a diferencia de lo que pasa con el cerebro, el páncreas está menos comprometido, se puede suplementar la función biológica perdida con insulina recombinante o bien por reemplazo celular con trasplante de islotes, en cambio en la enfermedad neurodegenerativa, lo que falta en cerebro no se puede suplementar.
Los amiloides son específicos de los seres humanos, los roedores no pueden desarrollar amiloidosis ni de cerebro ni de páncreas. Es por eso que en el laboratorio del Instituto Leloir para estudiar este tipo de enfermedades, los investigadores, mediante herramientas bioquímicas y de ingeniería genética, trabajan con modelos animales transgénicos que expresan las proteínas humanas para reproducir la amiloidosis.
“Si bien se ha probado que cuando en el animal se produce el depósito amiloide se observa una disfunción cognitiva y si se logra evitar el depósito no hay disfunción, hasta hoy ninguna de las terapéuticas utilizadas en ratón han funcionado en humanos para el amiloide cerebral”, destacó Morelli.
Se han ensayado dos tratamientos para disolver los amiloides cerebrales: uno de ellos propuso inhibir una de las enzimas que genera el péptido. “En forma farmacológica se administraron inhibidores de gama secretasa a ratones transgénicos jóvenes y se observó que los niveles del amiloide disminuían a valores que no producían ni agregado ni depósito”.
Sin embargo, este experimento no pudo ser extrapolado a los humanos. “Se probó en pacientes seleccionados mediante pruebas cognitivas como compatibles con un futuro desarrollo de Alzheimer pero tuvo muchos efectos adversos”, comentó la investigadora.
Más recientemente se pensó en atacar con anticuerpos a los dañinos amiloides para evitar su depósito, una especie de vacuna contra la enfermedad de Alzheimer. “Este ensayo clínico con anticuerpos se tuvo que suspender porque algunos pacientes presentaron encefalitis. Algunos de los amiloides estaban depositados en la vasculatura y los anticuerpos atacaban los vasos y se desencadenaba un proceso inflamatorio”.
Según Morelli, esa falta de concordancia entre los resultados de laboratorio y los ensayos clínicos podría deberse a que al ratón se le fabricó la enfermedad humana.