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Por Ana María Pertierra
Desarrollan estrategia nanotecnológica para tratar el Mal de Chagas
Bioquímicos argentinos
Diseñaron vesículas naturales en escala nano para transportar al interior de la célula infectada la droga que destruye los parásitos. Experimentaron en un modelo animal y lograron excelentes resultados. Ahora se hallan abocados al desarrollo de vacunas.

Bioquímicos del Laboratorio de Diseño de Estrategias de Targeting de Drogas de la Universidad de Quilmes investigaron de qué modo una terapia nanotecnológica puede ser mucho más efectiva contra el mal de Chagas que la medicación convencional usada hasta el momento.
Sobre la base de que muchas terapias fallan porque las drogas no pueden atravesar barreras celulares y acceder a los blancos específicos, los investigadores argentinos liderados por la doctora en bioquímica Eder Lilia Romero, trabajaron en el desarrollo de nanovehículos, partículas de un tamaño que oscila entre los 5 y 100 nanómetros, capaces de transportar la droga al interior celular donde se encuentran los nidos de parásitos.
"Actualmente en la Argentina, hay una sola droga probada contra el Tripanosoma cruzi, el benidazol, que sólo ataca al parásito cuando está en circulación, pero cuando se enquista y forma nidos, allí al interior celular la droga no llega", explicó a Faba-Informa la doctora Romero. A esto se suma otra limitación de la terapia convencional: las dosis terapéuticas son muy cercanas a las concentraciones tóxicas razón por la cual en muchos casos los graves efectos adversos han conducido a discontinuar el tratamiento.
El equipo de la doctora Romero logró disminuir drásticamente la cantidad de parásitos en el interior celular utilizando nanovehículos cargados con drogas en un modelo de ratones infectados de forma experimental.
El diseño de estos nanosistemas constituye una alternativa mucho más versátil que la química medicinal. Y es más, surge como una opción terapéutica que revoluciona no sólo la farmacocinética sino la biodistribución de las drogas.
Estos minúsculos vehículos, que pueden ser partículas o vesículas, se fabrican a partir de unidades elementales como lípidos o ciertos polímeros, y se los diseña para que cumplan una función determinada.
"Nosotros trabajamos con liposomas, que son un ejemplo muy claro de vehículo nanotecnológico", dijo Romero. "Si se necesita que haya una descarga masiva de una droga en el interior citoplasmático, se puede diseñar un liposoma para que, una vez capturado por una célula mediante procesos de fagocitosis o endocitosis, pueda romperse en respuesta a una señal de descenso de pH como la que experimenta durante el tránsito al espacio microsomal, y liberar la droga que transporta", explicó.
Dado que la mayoría de las personas infectadas por Tripanosoma cruzi presenta la forma crónica de la enfermedad, en la que los parásitos están instalados en nidos intracelulares, esta alternativa tan novedosa resultaría una opción de alta efectividad. Más aún, modifica criterios tan importantes como el tipo de droga a usar y su dosis.
Esta estrategia permite la utilización de drogas nuevas a las que no se había recurrido antes por falta de efecto terapéutico o bien por su elevada toxicidad.
"Si bien no pudimos incorporar el benidazol a los nanosistemas, tampoco iba a servir porque como es una molécula muy hidrofóbica, una vez que la nanovesícula estallara en el interior de la célula, iba a quedar adherida a las membranas. Entonces decidimos usar otra droga, el etanidazol, también un derivado del 2-nitroimidazol pero que tiene una porción hidrofílica, y funcionó con una actividad abrumadora a pesar de que esa molécula jamás había sido probada contra Tripanosoma cruzi", enfatizó.
Trabajando con cepas pantrópicas de Tripanosma cruzi, es decir las que tienen afinidad por todo tipo de tejido, los investigadores observaron que los efectos terapéuticos de los liposomas se producían exclusivamente en las células del tejido reticuloendotelial.
"Un planteo básico es saber cuáles van a ser las células capaces de capturar el nanovehículo que va cargado de droga y cuáles no", sostuvo Romero. Y -agregó- la captura por parte de células que no son fagocíticas, es decir que no pertenecen al sistema retículo endotelial, es uno de los retos más grandes.
Sin embargo, consideró que "si bien el nanovehículo con la droga no llega a las células del músculo cardiaco, donde el parásito causa un daño irreparable, si hay inflamación en la zona se puede dar algún tipo de captura de células fagocíticas que acompañen el proceso inflamatorio".


De izquierda a derecha: Lic. en Bioquímica Raúl Gonzalez, Dra. Maria José MorillaLic. en Biotecnología Jorge Montanari, Lic. en Biotecnología Paula Perez, Lic. en Biotecnología Diego Mengual Gomez, Lic. en Biotecnología Leticia HIga y la Dra. Eder L. Romero.

Futuro promisorio

En un campo de investigación tan nuevo como el del desarrollo de la nanotecnología aplicada a la medicina, nuestro país no se queda atrás. Sin embargo, los especialistas no dejan de reconocer que podría considerarse una rama recién nacida. "Nosotros iniciamos nuestro trabajo hace sólo tres años", sostuvo Romero quien no escatimó palabras de halago para la Universidad de Quilmes en cuyo ámbito "estos trabajos se desarrollaron y crecieron sólo por el estímulo especial que existe en la universidad", dijo. Los resultados de las investigaciones, publicadas por este grupo argentino en Journal of Controlled Release fueron muy alentadores, no obstante ahora se plantean nuevos desafíos. "En este momento estamos estudiando una vía de administración más benigna que la parenteral como la administración oral y también estamos abocados al desarrollo de vacunas que puedan administrarse por vía mucosa", señaló la directora del laboratorio.
La doctora Romero enfatizó que "sería un sueño poder llegar con un nanovehículo a abrir los portales de las placas de Peyer intestinales". Según ella, eso sería posible diseñando apropiadamente la arquitectura de los nanovehículos para que puedan ser capturados por un tipo especial de células, las células M, que se encuentran en dichas placas. En tal caso, los vehículos no serían liposomas sino arqueosomas.

Vehículos en nanoescala

Estos dispositivos que transportan drogas y requieren ser fagocitados por las células del sistema reticuloendotelial para liberar su carga, se fabrican en los laboratorios de investigación.
"Los liposomas están hechos de lípidos de plantas y animales y su producción consiste de estrategias muy baratas", señaló la doctora Romero. Son vesículas de un tamaño que oscila entre los 70 y 80 nanómetros, y se elaboran disolviendo los lípidos en un balón con determinados solventes orgánicos. Luego se somete a la solución a un proceso de calentamiento y vacío controlados para que el solvente orgánico se evapore y se forme un film, una delgada película del lípido sobre la pared del balón. "El objetivo de este procedimiento es que una monocapa o multicapas de lípidos se distribuyan en la mayor superficie posible", detalló la especialista. Más tarde se rehidratan las películas lipídicas con un bufer acuoso y por efecto hidrofóbico se forman bicapas que sometidas a un aporte de energía provisto por la agitación de perlas de vidrio forman muchísimas vesículas multilaminares de gran tamaño. Mediante un proceso denominado extrusión se obtienen las vesículas más pequeñas.
Otro tipo de vesículas muy usadas para estos fines son los arqueosomas que se obtienen a partir de los lípidos presentes en las arqueobacterias, microorganismos que pertenecen al dominio Archea y que tienen características muy particulares. Viven en condiciones extremas de elevadas temperaturas y salinidad (3M de ClNa), y a pH muy ácidos.
Según Romero, las arqueobacterias constituyen una fuente potencial de material nanotecnológico y en nuestro país se las encuentra diseminadas en las salinas de La Pampa, Catamarca, Salta, Santiago del Estero, entre otras. Los lípidos que se extraen de ellas tienen características estructurales tan particulares que es un material que ofrece infinitas posibilidades, cosa que no sucede con las bacterias.
Romero señaló que son pocos los investigadores en el mundo que estén trabajando con arqueas con este objetivo. Es por ello que considera "original" el proyecto de utilizarlas como nanovehículo por vía oral para el desarrollo de vacunas. "Hemos encontrado buenos resultados preliminares que necesitan confirmaciones", dijo.
Otro tipo de vehículos a escala nano son los dendrímeros que se fabrican por síntesis química. "Como hasta ahora no hay nadie en el país que haya logrado sintetizarlos, se adquieren en el comercio", puntualizó Romero.

Nuevo concepto de toxicidad

"Como estos tratamientos son algo nuevo hay que ser muy cautos porque seguramente habrá efectos negativos desconocidos", sostuvo Romero.
Así como esta alternativa presenta grandes ventajas, según la especialista, a partir de ahora cambia el concepto de toxicidad y ya no se puede fijar en unidades de masa sino que habrá que referirse al número de partículas. "La toxicidad depende enormemente de la relación área/volumen de las partículas", dijo Romero.
Otro peligro que Romero avizoró fue que "si no se selecciona adecuadamente el material con el que se fabrican los nanosistemas, se puede llegar a tener una intoxicación en una escala jamás vista". De allí la importancia de recurrir a materiales naturales porque una vez que la célula los fagocita cuenta con toda la maquinaria para degradarlos. Sin embargo -aclaró Romero- existen otras nanopartículas que pueden llegar a ser muy peligrosas como por ejemplo las de cadmio y los nanotubos de carbono para ser usados como vehículos de drogas, partículas metálicas con alguna cobertura que las transforma en hidrosolubles, y que al no ser compatibles con la célula es posible que desencadenen una serie de mecanismos de estrés oxidativo y de apoptosis.