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Por Susana Gallardo / sgallardo@de.fcen.uba.ar
Avatares del sida
En busca de la vacuna
El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado este artículo publicado en EXACTAmente, Nº 37, junio de 2007, para su difusión a través de FABA-Informa

Actualmente, 40 millones de personas viven con HIV; y cada año se producen más de 4 millones de nuevos infectados. Si bien la incidencia se estabilizó -luego de alcanzar su pico en 1990-, en algunos países sigue en aumento. En los veinticinco años que pasaron desde que se describió el sida por primera vez, en 1981, se desarrollaron más de una veintena de drogas, que han logrado convertir la enfermedad en crónica. Pero las terapias no llegan a todos, y tampoco los programas de prevención. Menos del 50 por ciento de los jóvenes (los de mayor riesgo) alcanzan el nivel requerido de conocimiento para evitar la infección, y no tienen la posibilidad de actuar de manera preventiva.
Mientras tanto, la tan ansiada vacuna se hace esperar. Sería una solución ideal. Así opina el doctor Jorge Benetucci, profesor titular de Infectología de la Facultad de Medicina (FMed) de la UBA: "Disponer de una vacuna preventiva es vital, no sólo para la epidemia de HIV sino también para cualquier enfermedad infecciosa. La viruela se eliminó con la vacunación masiva a toda la población mundial. Y la forma de circunscribir la poliomielitis, con miras a erradicarla, sigue el mismo recorrido".
"La vacuna es una de las necesidades más urgentes para erradicar la pandemia", señala la doctora Mercedes Weissenbacher, investigadora superior del Conicet y del Departamento de Microbiología de FMed. Pero aclara: "A pesar de que no contamos con un producto que pueda usarse como vacuna en todo el mundo, mucho es lo que se ha avanzado para lograrlo".
Para la doctora Marta León-Monzón, Coordinadora del área de HIV/Sida, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos, las probabilidades de obtener una vacuna contra el sida "son altas porque se ha avanzado bastante en este campo, aunque es cierto que después de casi 20 años aún no tenemos una vacuna preventiva".
Hace unos años, la promesa para el 2010 era una vacuna elaborada con el virus de la viruela del canario, que portaba genes del HIV, pero ésta no se pudo obtener en las cantidades necesarias y con la potencia establecida en las primeras fases de las pruebas clínicas. Esta vacuna se produjo inicialmente en embriones de pollo, y se obtuvieron cientos de dosis, que se usaron, en las pruebas clínicas de fase 1 y 2. Sin embargo, detalla la especialista argentina radicada en los Estados Unidos desde 1978, "para producir primeramente 15.000 a 20.000 dosis para las pruebas de eficacia, y luego millones de dosis para la población, se pensó adaptar el virus en líneas celulares continuas, pero la adaptación falló, ya que no se obtuvo la cantidad de virus necesaria para dar una respuesta inmune apropiada".
León-Monzón reconoce: "Esa fue una dura lección que aprendimos, y ahora, antes de avanzar un producto a la fase 2, se hace necesario probar la factibilidad de producirlo en cantidades industriales".

Respuesta eficaz
Una vacuna consiste en utilizar un agente no patógeno (atenuado) que posee las mismas características antigénicas del patógeno, pero sin la capacidad de producir la enfermedad. De este modo, se activa el sistema inmune para que esté preparado para un encuentro con el patógeno real.
Cuando nos enfrentamos por primera vez con un microorganismo intruso, se produce una respuesta primaria de naturaleza inmune, de baja intensidad y corta duración. El sistema inmune, por un lado, fabrica anticuerpos, que aumentan con rapidez hasta alcanzar un nivel estable, y luego comienzan a disminuir. Por otro lado, hay una respuesta de linfocitos T, que dan lugar a células de la memoria, responsables de que, ante un nuevo encuentro con el intruso, haya una respuesta secundaria.

Hace unos años, la promesa para el 2010 era una vacuna elaborada con el virus de la viruela del canario, pero ésta no se pudo obtener en las cantidades necesarias y con la potencia establecida.

Esta segunda respuesta es más intensa y de mayor duración que la primaria: con menor cantidad de antígeno se desencadena mayor volumen de anticuerpos.
De este modo, una vacuna contra una enfermedad viral le permite al organismo producir una respuesta primaria con el fin de que, en caso de encontrarse con el virus "salvaje", esté en condiciones de dar una respuesta secundaria, mucho más eficaz.
Existen distintos métodos para la producción de vacunas. Uno de ellos es emplear un virus muerto o inactivado, que perdió su poder de infectar. La vacuna antirrábica y la Salk (antipoliomielítica) son de ese tipo. Pero, en el caso del HIV, si la inactivación no es total, la vacuna podría tener consecuencias catastróficas. Además, estas vacunas producen una respuesta poco intensa y poco duradera, por eso requieren varias dosis y refuerzos.
Otro método es emplear virus vivos atenuados, que no causan la enfermedad, pero que se parecen mucho a los que la provocan. La vacuna Sabin es de este tipo, "Estas vacunas, si bien producen una respuesta inmune intensa y duradera, no pueden aplicarse en personas inmunosuprimidas. En especial para el caso de los retrovirus, como el HIV, al administrar una dosis de vacuna, los genomas pueden recombinarse en el organismo y generar un genoma virulento", señala la doctora Celia Coto, viróloga y profesora consulta en la FCEyN.
Un tercer método recurre a la fabricación de virus quimera, cuyo ADN contiene alguno o varios genes del HIV. Un ejemplo fue el intento de desarrollar una vacuna compuesta por el virus de la viruela de los canarios (inofensivo para el hombre) en el que se insertó un gen que permite fabricar una proteína de la envoltura del virus del sida.
La cuarta técnica es la de las vacunas de subunidades, que no contienen el patógeno entero, sino fracciones o componentes capaces de inducir una respuesta inmune. Requieren intensos estudios previos para seleccionar los mejores antígenos que deben incluirse. Además, tiene que disparar una cantidad suficiente de anticuerpos como para inhibir el ataque del virus real.

Lo cierto es que obtener una vacuna no es una tarea fácil. La doctora León-Monzón señala que una gran dificultad para desarrollar la vacuna es que el HIV se integra al ADN de las células. Lo ideal sería elaborar una vacuna con el mismo virus, atenuado, pero un virus que se integra al genoma infectaría a la persona de por vida.
Por su parte, la doctora Coto advierte: "Otro problema es que el virus puede integrarse en cualquier lugar del ADN celular y, así, puede activar un oncogen o inhibir a un gen supresor de tumores".

Pero hay también otras dificultades. El virus presenta numerosos subtipos y recombinantes; además, cada uno es variable y cambia sus antígenos continuamente.

Tipos, subtipos y recombinantes
Pero hay también otras dificultades. El virus presenta numerosos subtipos y recombinantes; además, cada uno de ellos es variable y cambia sus antígenos continuamente.
Hasta el momento se describieron dos tipos de virus HIV 1 y 2. Los del tipo 1 incluyen subtipos desde la A hasta la K, pero también pueden combinarse entre ellos. Si una persona se infecta con un subtipo E, y después con un F, en el organismo coexisten los dos subtipos, se multiplican, y pueden crear formas recombinantes (BF) que luego se diseminan. En el caso de una vacuna preparada con un subtipo, no se sabe si va a resultar efectiva contra los otros.
Un problema adicional para lograr una vacuna es la ausencia de un modelo animal en el que se pueda inducir la enfermedad mediante la inyección del virus. Los ratones transgénicos en los que se introdujeron genes necesarios para que el virus penetre y se replique, no reprodujeron la enfermedad.
Sólo los macacos infectados con el SIV (un virus semejante al HIV-2) pueden padecer una enfermedad análoga al sida humano. Además, el único animal parecido al hombre y que puede infectarse con el HIV es el chimpancé, pero no desarrolla la enfermedad. Sin embargo, este mamífero sigue siendo un modelo importante para probar el poder protector de una vacuna.
Asimismo, el logro de la vacuna se complica porque, a pesar de que el organismo genera anticuerpos, la presencia de virus en sangre no desaparece. Sólo si la persona es tratada con drogas antrirretrovirales, disminuye la viremia (virus libre en la sangre), y se recupera el número de linfocitos CD4, diezmados por el virus.

Pocas chances
Lo máximo que se espera de una vacuna es que produzca anticuerpos e inmunidad celular, y que, cuando la persona se encuentre con el virus, no se infecte. Pero también puede esperarse que, aunque no prevenga la infección, evite que el virus genere alta viremia. De este modo, la enfermedad -que suele aparecer varios meses después de la infección- puede llegar muy tarde, o nunca, y los linfocitos CD4 -el blanco preferido del virus- pueden mantenerse altos. Así, la persona vive con su infección, pero controlada. Además, cuando la viremia es baja, la diseminación del virus a otras personas es casi nula.
"Conseguir eso sería importante, pero no se ha logrado hasta ahora. Es una de las expectativas", opina Weissenbacher.
La búsqueda de una vacuna es una prioridad. Estados Unidos es el país que más aporta en el mundo para lograr el objetivo; de hecho, la obtención de una vacuna es una meta de los gobiernos, no de los laboratorios privados, a quienes les resulta más redituable producir drogas antirretrovirales. En efecto, "el presupuesto anual del NIH es más de 600 millones, mientras que las pocas compañías farmacéuticas abocadas a este objetivo invierten apenas unos 2 ó 3 millones anuales, y la mayoría de ellas están subvencionadas por el NIH", asegura la doctora León-Monzón.
En 2006 se iniciaron 13 pruebas de vacunas preventivas en 8 países, y hay dos que están en fases avanzadas, son las que utilizan como vector al adenovirus, que causa resfríos. Una es desarrollada por el laboratorio Merck, con apoyo del NIH, y la otra es producida por el Centro de Vacunas del NIH.
¿Se tendrá la vacuna dentro de los próximos diez años? Una encuesta reciente de Nature Medicine indaga entre destacados especialistas acerca de las chances de alcanzar esta meta. El más optimista aventuró un 50 por ciento de posibilidades. No obstante, lo que se espera no es una vacuna tradicional, como la de la viruela o la polio. Las esperanzas se orientan, más bien, a un producto que dilate la progresión de la enfermedad. Asimismo, todos se muestran pesimistas respecto de que, si se logra ese producto, pueda estar disponible en los países en desarrollo.
Lo cierto es que hoy contraen la enfermedad, en el mundo, 11 mil personas por día. Y mueren 8 mil. Más allá de lo que puede aportar la ciencia, está claro que hay ciertos males frente a los cuales no hay vacuna ni drogas terapéuticas: la discriminación, el prejuicio y la pobreza