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Aplasia Medular

La aplasia medular es una insuficiencia medular que se caracteriza por la desaparición total (aplasia grave) o parcial (aplasia moderada) de los precursores hematopoyéticos en médula ósea, lo que da lugar a una pancitopenia en sangre periférica (con la tríada clásica de síndrome anémico, infeccioso y hemorrágico). Hay raras formas congénitas (anemia de Fanconi) pero la mayoría son adquiridas (por tóxicos, radiaciones, fármacos...) si bien en el 50% de los casos no se llega a conocer el origen (idiopáticas). El pronóstico y tratamiento (desde trasplante a inmunosupresores) depende de la severidad de la aplasia. En este tema también incluimos la insuficiencia medular selectiva de precursores de la serie roja (eritroblastopenia) que puede ser congénita (anemia de Blackfan-Diamond) o adquirida (con frecuencia asociada a timoma).

Concepto ¿En qué consiste la aplasia medular?

La Aplasia Medular AM es una insuficiencia Medular cuantitativa que afecta en mayor o menor medida a las tres series hematopoyéticas. Es la desaparición de tejido hematopoyético en la médula ósea, que es sustituido por grasa, dando lugar a una pancitopenia periférica: anemia, leucopenia y trombopenia. La alteración puede ser tanto de la célula "stem" como del micro-medioambiente que la sustenta. La afección no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad.

Patogenia

La AM es generalmente de origen autoinmune: linfocitos T aloreactivos que ocasionan destrucción de la celularidad hematopoyética. Se ha encontrado asociación entre la AM y el HLA de clase II DR2 (DRB1 15), algunos polimorfismos nucleotídicos en genes de citocinas (como el IFN-y) y mutaciones hereditarias en genes del complejo de la telomerasa. Estos y otros, podrían ser factores predisponentes para el desarrollo de AM, al favorecer la lesión autoinmune del tejido hematopoyético.

Epidemiología

Estudios retrospectivos, antiguos y metodológicamente cuestionables, reportaban incidencias de 13 (Suecia), 5-12 (EEUU) u 8 (Israel) casos/10e6 habitante/año. Sin embargo, actualmente se considera que la incidencia de la AM en nuestro medio esta en el rango de 1,5-4,5 casos/10e6 habitantes/año. En esta línea, un estudio reciente reporta una incidencia de 2,3 casos/10e6 habitantes/año en el área metropolitana de Barcelona.
En ciertas zonas geográficas del extremo oriente y del sudeste asiático, como Japón o China, y en países de menor grado de desarrollo socioeconómico, como México, la incidencia parece ser de dos a tres veces superior a la referida. Estas diferencias parecen atribuirse a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos procedentes de estos países que residen en Europa o Estados Unidos presentan la misma incidencia que la población nativa.
La AM típica es una enfermedad del adulto joven, aunque existe un segundo pico de incidencia en mayores de 60 años, y afecta por igual a ambos sexos.

Etiología y Clasificación

A- Congénita
• Anemia de Fanconi.
• Síndrome de Schwachmann-Diamond: se caracteriza por insuficiencia pancreática, displasia metafisaria y neutropenia hipoplásica.
• Aplasia asociada a disqueratosis congénita (muy poco importante).

B- Adquirida
• Idiopática (sin causa que la justifique) (>70% de los casos).
• Secundaria (<30% de los casos). Atribuible a:

Radiaciones ionizantes:
Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difícilmente superable sin rescate hematopoyético. Pequeñas dosis de forma prolongada: exposición laboral, tratamiento de la espondiloartritis anquilopoyética, etc. Dan lugar a una pancitopenia de tipo crónico.

Fármacos:
Dosis/tiempo dependientes: citostáticos, fludarabina, cloranfenicol. Dosis independientes (mecanismo idiosincrásico): cloranfenicol, butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes, antipalúdicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos, penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina.

Productos químicos:
Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.), algunos insecticidas (DDT, lindane, pentaclorofenol).
Hepatitis seronegativas (no A - no B - no C):
5-10% de los pacientes con AM adquirida. Aún no se ha identificado un agente infeccioso causal.

Otros Virus:
VIH, VEB, HHV-6 (en especial en el post-trasplante hematopoyético). El CMV y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias líneas hematopoyéticas, pero no suelen producir verdaderas AM. Los virus de las hepatitis A ó B pueden ocasionar, excepcionalmente, AM. No parece existir relación entre el VHC y la AM.

Otras causas:
Se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tímica, fascitis eosinofílica (10%), artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad injerto contra huésped y gestación (entidad conocida como "AM asociada a la gestación"). En conjunto, un 25% de los pacientes diagnosticados de AM después de los 50 años de edad, presenta una enfermedad autoinmune concomitante.

NOTA: En general, no existen diferencias en el comportamiento clínico, ni en la respuesta terapéutica entre los pacientes con AM idiopática y los portadores de AM secundaria.

Por hemoglobinuria paroxística nocturna.

Diagnóstico

• Historia clínica:
- Antecedentes patológicos familiares.
- Exposición a tóxicos/medicamentos/infecciones.
- Sintomatología de síndrome anémico, diátesis hemorrágica y/o infecciones.

• Exploración Física
- Anomalías/Malformaciones.
- Semiología de Síndrome anémico, diátesis hemorrágica y/o infecciones

• Análisis de sangre y orina:
- Hemograma, frotis de sangre periférica, reticulocitos, VSG, test de Coombs directo.
- Estudio básico de coagulación.
- Bioquímica: perfil hepático y renal, iones, LDH, haptoglobina, estudio del hierro (sideremia, transferrina, CFT, ferritina), vitamina B12, ácido fólico.
- Proteinograma e inmunoglobulinas.
- Serologías de: VHA, VHB, VHC, CMV, VEB, VIH, parvovirus B19. Estudio de VHA y VHB por métodos moleculares (RNA, DNA) en el caso de AM post-hepatíticas.
- Test de embarazo (en mujeres en edad fértil).
- Hemoglobina fetal (en niños).
- EPO sérica basal.
- Sistemático y sedimento de orina.
- Opcionalmente: subpoblaciones linfocitarias, tipaje de antígenos eritrocitarios, índice FAG.

• Aspirado y Biopsia de Medula Ósea:
- Mielograma.
- Estudio de los depósitos del hierro medular.
- Cariotipo.
- Biopsia ósea.

• Citometría de Flujo:
- Análisis de expresión de proteínas unidas a la membrana por grupos glucosil fosfatidil-inositol (GPI-AP) (CD59, CD55) en leucocitos (identificación de clonas deficientes en GPI-AP).
- Radiología:
- Radiografía de tórax
- Ecografía de abdomen.
- Valorar: ecocardiograma, radiografía de senos paranasales, serie ósea, RMN de MO. Esta última permite, en manos expertas, distinguir entre MO hematopoyética y grasa.

• Otros:
- Test de fragilidad cromosómica espontánea y provocada (con diepoxibutano o mitomicina C). Está indicada en pacientes jóvenes (<50 años) y/o con presencia de malformaciones características, con el fin de descartar una anemia de Fanconi.
- Estudio de Autoinmunidad.
- Electrocardiograma.
- Test de Mantoux.
- Hemosiderinuria (si existe clona deficitaria en GPI - AP en el estudio de CMF).
- Medición de la longitud de los telómeros (FISH) y screening de las mutaciones características de disqueratosis congénita (TERC y TERT) si existe sospecha clínica y/o ausencia de respuesta al tratamiento inmunosupresor. También se debe valorar su estudio en caso de antecedentes familiares de fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, carcinoma escamoso de lengua, LAM o SMD. Algunos autores recomiendan realizar dichos estudios en los familiares potencialmente donantes de médula ósea de los pacientes afectos.
- Valorar estudio HLA de clase II del paciente (el DRB1 15, sobretodo el 01, se ha relacionado con buena respuesta a tratamiento inmunosupresor).
- Valorar estudio HLA completo de paciente, hermanos y, eventualmente padres, si el paciente es candidato a trasplante.
- El test de Ham se considera poco útil en la actualidad, habiendo sido desplazado por la CMF para despistaje y diagnostico de HPN.

Criterios básicos para el diagnóstico

• Clínica
- Síndrome anémico
- Síndrome infeccioso, por bacterias generalmente. A veces es difícil de localizar el foco (p.e. no habrá condensación en una neumonía, porque no hay leucocitos para ello).
- Síndrome hemorrágico, variable (desde petequias hasta hemorragia cerebral).
• Hemograma
- Anemia (hiporegenerativa, normo o macrocitica, normo o hipocrómica) trombocitopenia y/o neutropenia (de intensidad variable)

• Biopsia Ósea (BO)
- Descenso de la celularidad hematopoyética en BO. Ocasionalmente, en el AMO puede observarse celularidad normal o incluso aumentada ya que la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (MO en damero). Por ello, es fundamental la valoración de la BO.
- Incremento del tejido graso y de los depósitos de hierro. En ocasiones se observa un infiltrado linfoplasmocitico (dato de aparente mal pronostico)
- Ausencia de infiltración de MO (neoplasia, fibrosis, sustancias de depósito)

• Citogenética
El cariotipo es anormal hasta en un 12% de los casos pero la presencia de marcadores citogenéticos característicos de mielodisplasia excluye el diagnostico de AM.

• Test de fragilidad cromosómica espontánea y provocada (con diexibutano o mitomicina C)
Negativo.

• Citometría de flujo
Estudio de clonas deficientes en GPI-AP, características de HPN. Pequeñas cantidades de células con dicho fenotipo son muy frecuentes y no excluyen al diagnostico.

• Otros
Ausencia de hemólisis significativa.
Suelen observarse incrementos de la ferritihemia, del índice de saturación de la transferrina, de la fosfatasa alcalina granulocítica y de la hemoglobina fetal (HbF).

Criterios de aplasia medular

A- En médula ósea: < 25 % de tejido hematopoyético en la celularidad medular total (que estará sustituido por adipositos, fibroblastos, etc.)
.
B- Criterios hemoperiféricos

• AM grave: (al menos 2 de los 3)
- Neutrófilos < 0,5 x 109/L
- Plaquetas < 20 x 109/L
- Reticulocitos absolutos < 20.000/ μl

• AM muy grave: AM grave con:
Neutrófilos < 0,2 x 109/L

• AM menos grave (moderada)