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Investigadores del Conicet descubrieron el rol de estas pequeñas moléculas en la patología hepática que afecta a cerca del 30 por ciento de los argentinos. Este estudio permitiría avanzar en el desarrollo de nuevas técnicas de detección

El hígado graso en el adulto es una enfermedad de origen metabólico que consiste en la acumulación de grasa en la célula hepática. Médicamente se la denomina esteatosis y engloba un conjunto de condiciones clínicas que van desde la simple presencia de grasa en el tejido hasta el desarrollo de inflamación, llamada esteatohepatitis y fibrosis hepática.
En la actualidad la prevalencia de hígado graso no alcohólico alcanza proporciones epidémicas y aproximadamente entre el 20 y 30% de los adultos de la población general la padecen. Esta cifra aumenta entre un 70 y 90% en aquellos individuos con obesidad o diabetes.
Los pacientes con hígado graso no alcohólico generalmente reúnen los criterios diagnósticos de síndrome metabólico, es decir obesidad abdominal, hipertensión, dislipemia y diabetes. El reconocimiento y tratamiento de esta enfermedad es fundamental ya que tiene un rol de importancia en el desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular, no solo por su asociación a otros factores de riesgo, sino porque investigaciones recientes han demostrado que el hígado graso en su fase inflamatoria puede independientemente contribuir a la enfermedad cardiovascular por la generación de moléculas llamadas proaterogénicas que, al viajar por el torrente sanguíneo, amplifican el daño arterial. De esta manera el hígado graso no solo es un marcador de riesgo sino que también está involucrado en la generación de enfermedad cardiovascular.
El diagnóstico se realiza mediante ecografía, pruebas de laboratorio y biopsia hepática. La ecografía permite discriminar el grado de severidad de infiltración grasa en el hígado, como así también conocer si existe otro tipo de daño.Las pruebas de función hepática pueden no estar alteradas aun en presencia de infiltración grasa del hígado, pero en general están elevadas dos o tres veces los valores normales y se asocian a aumentos en los valores de glucosa, colesterol y triglicéridos en sangre así como un aumento moderado de las enzimas hepáticas como TGP, TGO y GT. Sin embargo, la biopsia hepática es el método que brinda el diagnóstico en forma definitiva. Si bien no es necesaria en la mayoría de los pacientes con esteatosis, se requiere en aquellos con mayor riesgo de desarrollo de hepatopatía progresiva.

En busca de un biomarcador no invasivo

En los últimos años una gran cantidad de trabajos han estudiado el papel de los microRNAs (miRNAs) en enfermedades humanas y se ha observado que la desregulación en la expresión de un gran número de ellos puede contribuir al mal funcionamiento del organismo. La identificación de estas alteraciones y los perfiles de expresión de los miRNAs en circulación proporcionan información de mucha importancia como herramienta diagnóstica que podría dar lugar a la utilización de nuevos biomarcadores.
Carlos José Pirola, doctor en bioquímica e investigador superior del CONICET en el Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM, CONICET-UBA), en conjunto con la hepatóloga Silvia Cristina Sookoian, investigadora principal del Consejo en la misma institución y sus grupos de investigación han llevado a cabo un trabajo que denominan de investigación en medicina traslacional que acaban de publicar en la revista GUT (revista oficial de la British Society of Gastroenterology), en el que tratan de explicar cuál es el rol que juegan los miRNAs en la asociación de la patología de hígado graso no alcohólico y las enfermedades cardiovasculares.
"Los miRNAs son pequeñas porciones de información genética que intervienen en la regulación de la expresión de los genes y la síntesis de proteínas y determinan cuáles son los genes que se expresarán y cuáles no", explica Pirola, y agrega que los miRNAs circulantes, incluido el 122 (principal miRNA del hígado) son característicos de ciertas afecciones particulares. "Así como el miRNA -122 creemos que puede ser el marcador del hígado graso, otra gente ha reportado que hay miRNAs en circulación que podrían ser usados como marcadores de infarto miocardio, por ejemplo".

En diálogo con FABAINFORMA el doctor Pirola explica: "los micro RNAs son partículas muy estables en circulación porque viajan asociadas a proteínas encapsulados en microvesículas" Y -agregó- la metodología que usamos para medir los niveles de los microRNA es la técnica de PCR en tiempo real con una adaptación debida a que este RNA es muy pequeño, de una longitud de 22 a 24 pares de bases por lo que se requiere unos pasos de elongación".
Los científicos argentinos demostraron que en la enfermedad de hígado graso no alcohólico el microRNA 122 aumenta en circulación mientras que disminuye en el tejido hepático.
Para Pirola, "si bien esta observación se podría explicar por la liberación a la circulación causada por la necrosis celular, nosotros planteamos otra hipótesis, creemos que se debe a un problema metabólico por el cual el órgano responde mediante un proceso de señalización a distancia y ese microRNA regularía la expresión génica".
En la búsqueda de un biomarcador que ayude a definir el diagnóstico de esta afección hepática, los investigadores argentinos desarrollaron y validaron un ensayo que también se utilizó para hacer marcaciones en los tejidos de modo que no solo fue posible determinar la concentración del microRNa 122 circulante sino también su ubicación celular. "Pudimos demostrar que el microRNA-122 estaba adosado a la membrana unida a unas proteínas llamadas argonautas", explicó Pirola.
El estudio se realizó a partir de muestras biológicas tomadas a pacientes durante aproximadamente diez años, con los que se constituyó un gran biobanco relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico, que permitió, por ejemplo, la identificación de genes asociados con las formas más avanzadas de esta enfermedad, por mencionar el más estudiado, el gen llamado PNPLA3.

Un microRNA específico sobreexpresado

El 70 por ciento del miRNA -122 se origina en el hígado. En el caso de pacientes con este tipo de afección la enfermedad tiene lo que en la medicina se llama una historia natural, lo que significa que progresa de determinada manera si no se interviene. "Esto incluye desde una simple acumulación de grasa, en los hepatocitos, que hace que estas células propias del hígado se conviertan en otras muy parecidas al adipocito - células que forman el tejido adiposo-, hasta un proceso que puede llevar a la cirrosis e incluso al cáncer", dijo Sookoian.
Según explican los expertos la única manera de saber en qué estadío de la enfermedad se encuentra un paciente es realizando una biopsia del tejido afectado, con todo lo que el procedimiento implica: exponerlo a complicaciones en una intervención que se debe hacer en un marco de expertos y en un entorno exclusivamente hospitalario. Por ello, el objetivo de este grupo no se limita solo a conocer la enfermedad y cómo es que progresa sino también a "tratar de detectar biomarcadores no invasivos".
Siguiendo con esta idea es que se utilizó el suero de los pacientes para realizar un ensayo en donde se lograron identificar miRNAs que se sabe están vinculados a patologías específicas como el infarto o el cáncer: "En ese etapa del screening aparecieron algunos de estos miRNAs específicos sobreexpresados en la circulación de los pacientes", detalla Pirola.

De esta manera uno de los hallazgos fue que aquellas personas que estaban en una etapa avanzada de la enfermedad tenían más miRNA -122 en sangre que aquellos que están en la etapa inicial.
A su vez fue necesario evaluar muestras de hígados de pacientes afectados para ver si estos miRNAs también estaban presentes. "Analizamos su expresión en el tejido, y confirmamos que aquellos que estaban en la etapa más agresiva de la enfermedad tenían un bajo nivel de miRNA -122 en el hígado, dado que estarían liberándose a la circulación".