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Hallazgo de científicos argentinos
Notable aporte en la lucha contra la tuberculosis
Investigadores del Conicet lograron diseñar un compuesto derivado del fenol que actúa inhibiendo la actividad de una enzima crucial para el crecimiento del bacilo de la tuberculosis, la anhidrasa carbónica, y de ese modo detener su desarrollo. La consideran una nueva vía terapéutica aplicable a otras enfermedades infecciosas.

Por Ana M. Pertierra

En un trabajo mancomunado entre científicos argentinos e italianos, que acaba de publicarse en la revista Bioorganic & Medicine Chemistry Letters, investigadores de las Universidades Nacionales de La Plata, de Rosario y la Universidad italiana de Florencia, han demostrado que un compuesto derivado del fenol puede detener el crecimiento de la bacteria Mycobacterium tuberculosis, el agente causal de la tuberculosis, enfermedad que en la Argentina tiene una prevalencia de 23 casos por cada 100.000 habitantes, según datos de la OPS.
La idea surgió en 2008 cuando el doctor Claudiu Supuran, un especialista de la Universidad de Florencia dedicado al estudio de la enzima anhidrasa carbónica de distintas especies, planteó la hipótesis de frenar el desarrollo de la bacteria de la tuberculosis si se lograba dar con un inhibidor de una o más de las tres variedades enzimáticas presentes en la micobacteria.
El grupo de investigación del Laboratorio de Estudios de Compuestos Orgánicos (LADECOR) de la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP, liderado por el doctor Pedro Colinas, hacía más de siete años que estaba estudiando compuestos inhibidores de las diferentes anhidrasas carbónicas humanas y en los últimos dos años lograron diseñar un compuesto capaz de introducirse en el interior de la célula bacteriana e inhibir la actividad de esta enzima clave para su metabolismo con el claro objetivo de detener su crecimiento. Luego vino el ensayo llevado a cabo in vitro con cepas de la bacteria. Estos estudios estuvieron a cargo del doctor Héctor Morbidoni de la Cátedra de Microbiología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario, donde el compuesto fue probado con un éxito rotundo. A esta altura de los estudios se han dado las condiciones para proponer una nueva vía terapéutica para combatir esta enfermedad infecciosa.

• Dr. Pedro Colinas, investigador adjunto del Conicet en la UNLP.

FABAInforma dialogó con el doctor Pedro Colinas, químico orgánico e investigador adjunto del Conicet en LADECOR quien explicó que estos hallazgos son el fruto de muchos años de estudios y de un trabajo conjunto con otros grupos de investigación.
“Hace siete años que estamos estudiando derivados de carbohidratos como inhibidores de la anhidrasa carbónica. Viendo que los fenoles eran buenos inhibidores de las isoformas de esa enzima presentes en células bacterianas, surgió la idea de incorporarle al fenol un carbohidrato –C-glucósido– para que la bacteria lo incorpore como sustrato para la síntesis de la membrana celular y así introducir el inhibidor en el interior de la célula”.
El agregado del carbohidrato potenció el efecto inhibidor del fenol cuando empezaron a probarlo en las enzimas bacterianas.
“El fenol es una molécula muy pequeña y por lo tanto interactúa muy poco con el sitio activo de la enzima pero cuando se le agrega un carbohidrato la interacción es mucho mayor y se potencia el poder inhibitorio”.
La anhidrasa carbónica es una metaloenzima que cataliza la conversión reversible del dióxido de carbono a bicarbonato, un componente metabólico indispensable para un sinnúmero de procesos de síntesis celulares y también participa en la regulación del estado ácido- base y el equilibro del pH en el interior de la célula. Es por eso que desactivarla constituye un blanco eficaz para impedir que la bacteria crezca y se multiplique.

Diseño y simulación

Para seleccionar compuestos con determinada funcionalidad se requieren estudios de diseño y simulación.“Nosotros hacemos en el Departamento de Física de la UNLP los estudios cristalográficos (difracción con rayos X) de los compuestos químicos y eso nos da una idea de cuál es su estructura para luego hacer los estudios de simulación en la computadora”, explica Colinas. Sin embargo, los estudios cristalográficos de una enzima son más complejos y más aún cuando lo que se pretende es entender la estructura de una enzima en interacción con el compuesto inhibidor. Para ello, Colinas comenta que recurren a un Instituto de Bioimágenes especializado dependiente de la Universidad de Nápoles.
Se sabe que existen tres variedades de anhidrasa carbónica en el bacilo de la tuberculosis, la 1, la 2, y la 3, siendo la 1 más importante.
“Los compuestos que nosotros estudiamos eran muy efectivos con la anhidrasa carbónica 1, y detenían el desarrollo del bacilo a una concentración muy baja del orden de 3.25ug/ml y además el compuesto incorporado por la bacteria no se degradaba”.
“Como estas enzimas son esenciales en la vida de las bacterias y no hay otra que pueda reemplazar esa funcionalidad este compuesto no presentaría resistencia, uno de los grandes problemas en el tratamiento de esta enfermedad”, explicó Colinas.
Entusiasmado con la repercusión que ha tenido este hallazgo dentro de la comunidad científica internacional y de la prensa local, Colinas confiesa que “lo novedoso de este trabajo es que presenta una nueva vía terapéutica y que con una única variedad de medicamento se podría enfrentar a varias enfermedades”.
Sin embargo, el investigador reconoce que todavía resta comprobar la eficacia de estos compuestos cuando se los ensaye en células humanas infectadas. Estos pasos son ineludibles para avanzar en el camino hacia un tratamiento aplicable.

“Sabemos que in vitro el efecto inhibidor se produce sobre las tres isoenzimas de la anhidrasa carbónica (del bacilo), sin embargo, todavía no sabemos cómo es la acción in vivo” Y para dilucidar ese dilema es que este grupo se ha puesto en contacto con el doctor John Mc Fadden de la Universidad de Surrey, Reino Unido, un especialista en la química de compuestos para el tratamiento de la tuberculosis, que trabajando con bacterias mutadas probará la eficacia de este compuesto en células infectadas.
“De acá a que este tratamiento se pueda implementar en pacientes tendrán que pasar entre 6 a 10 años, pero si podemos demostrar su efecto en células infectadas esos tiempos se podrían acortar considerablemente”, señaló Colinas.

Proyectos futuros

Animado ante los buenos resultados de estos estudios, Colinas confió que “ahora vamos a empezar a trabajar en enfermedad de Chagas. Este año se ha descripto en el tripanosoma una enzima similar y pensamos usar el mismo enfoque para sintetizar compuestos útiles para ser usados en el tratamiento del Chagas. Nos vamos a abocar a las enfermedades desatendidas como tuberculosis, chagas, brucelosis, que para los grandes laboratorios no presentan interés ya sea porque el mercado es pequeño o porque son enfermedades de países pobres”.
Se podría decir que la anhidrasa carbónica es `el talón de Aquiles´ al que muchos grupos de investigación apuntan para destruir a los patógenos. “En todos los organismos vivos y en los patógenos como también en plasmodium, parásito de la malaria se está trabajando en inhibidores de la anhidrasa carbónica”, concluyó Colinas.