Factor V Leiden y protrombina 20210:
Su relación con la trombosis

Duboscq C, Kordich L - Subprograma de Hemostasia - PEEC


La trombosis es la presencia a nivel intravascular de depósitos de fibrina y plaquetas con contenido variable de los otros elementos formes de la sangre. De acuerdo a su localización los trombos se dividen en arteriales, venosos, cardíacos y de la microcirculación. El estado trombofílico es aquel que presenta mayor tendencia a la trombosis.La trombosis vascular es una enfermedad multigénica y crónica desencadenada puntualmente por estímulos protrombóticos adquiridos, es decir que la ocurrencia de la trombosis es la culminación de un proceso donde participan factores de riesgo de origen genético y ambientales
Desde los años en que Virchow postuló la triada hemostática se acepta que el trombo es el resultado de la interacción de tres factores: a) alteraciones en la integridad de la pared del vaso, especialmente el endotelio; b) alteraciones en los componentes plasmáticos del sistema hemostático y c) alteraciones en el flujo sanguíneo. Sin embargo cuando existe trombofilia familiar es el segundo componente de la triada el que se considera ya que es el único de los tres factores cuya evaluación es fácilmente realizable,. Desde los años 60 se han descubiertos numerosos desórdenes hereditarios asociados a trombosis venosa: en 1965 Egeberg describe el deficit de antitrombina III , en 1981 Griffin describe el déficit de Proteína (PC) y en 1984 Schwarz asocia el déficit de proteína S al aumento de riesgo trombótico. Las alteraciones en estos tres inhibidores fisiológicos de sistema de coagulación se heredan en forma autosómica dominante. A diferencia de estas tres alteraciones cuya asociación con el aumento de riesgo trombótico está bien establecido existen una serie de reportes de otros defectos genéticos raros cuya asociación con el aumento de riesgo trombótico no están claramente demostradas como son las disfibrinogenemia trombótica, alteraciones en el sistema fibrinolítico , etc.
En la década de los noventa existió una explosión en el descubrimiento de factores trombofílicos, en especial aquellos asociados a distintos polimorfismos; los mas frecuentes son el Factor V de Leiden responsable de la mayoría de los casos de resistencia a la PC activada y la protrombina 20210 responsable del incremento de los niveles de Factor II.

Factores geneticos predisponentes de trombosis venosa y su potencia relativa

(ver cuadro)

Factor V Leiden

Existe una mutación puntual en el exón 10 del gen que codifica para el Factor V del sistema de coagulación (cromosoma 1 q21-25) que origina la sustitución de una guanina por una adenina en el nucleótido 1691, lo que da lugar al reemplazo de una Arginina por una Glutamina en el aminoácido 506 de la proteína madura; esta proteína mutada se denomina Factor V Leiden. La trasmisión es autosómica dominante

La sustitución de la Arginina 506 por la Glutamina evita que el Factor V activado sea inhibido por la proteína C activada, provocando así un estado procoagulante. La prevalencia heterocigota en la población argentina es de 2,9 % mientras que la prevalencia reportada para la raza caucásica varía entre 1 al 8% de acuerdo a la región geográfica. Esta alteración aumenta el riesgo de sufrir trombosis entre 5 y 10 veces en los individuos heterocigotos y 90 veces en los individuos homocigotos. El riesgo de presentar trombosis del portador de FV Leiden aumenta con la presencia de un segundo factor trombofílico; así el riesgo asociado con el uso de anticonceptivos orales se incrementa de 4 en personas no portadoras a 30 veces en personas que presentan esta mutación. También se ha reportado un incremento de las pérdidas fetales en mujeres portadoras del FV Leiden.

PROTROMBINA 20210

La protrombina (factor II de la coagulación) es el precursor de la trombina, la cual es una enzima con actividades fundamentalmente coagulante y antifibrinolítica .
El gen de la protrombina esta ubicado en el cromosoma 11 p11-q12 y presenta 14 exones, separados por 13 intrones con una región 5´ no traducida y una región 3 ´no traducida.
Poor y colaboradores secuenciaron el gen de la protrombina y encontraron una variante genética en la región 3´no traducida (sustitución de una Guanina a una Adenina en posición 20210). La presencia del alelo 20210 está asociada a niveles plasmático de FII altos.
Esta característica ha sido reportada en el 18 % de los pacientes con tromboembolismo venoso con historia familiar positiva y en el 6,2 % de pacientes con un primer evento trombótico. La frecuencia en la población argentina para esta mutación es de 2.6 %.

Bibliografía

1- Rosendaal FR. Venous Trombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353:1167-1173.

2- Crowther Ma, Kelton JG. Congenital Thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system: Ann Inter Med 2003; 138: 128-134.

3- Cushman M. Inherited Risk factors for venous thrombosis. Haematology 2005; Suppl ASH 2005 : 452-457.

4- Genoud V, Castañon M, Ann yichino -Bizzaci J et al.Prevalence of three
Prothrombotic Polymorfism : Factor V G1691A, Factor II G20210A and methylenetetrahydrofalate reductase (MTHFR) C677T in Argentina.
Thromb. Res 2000;100: 127-131.