Científicos norteamericanos obtuvieron la imagen tridimensional de la apoproteína E4, que es el principal factor de riesgo para la forma esporádica de la enfermedad de Alzheimer. Éste aporte abre el camino hacia el conocimiento de la biología básica para el desarrollo de intervenciones terapéuticas futuras.



Por Ana María Pertierra

Investigadores de la Universidad de California reprodujeron por primera vez una imagen tridimensional de la apolipoproteína E, una proteína que hace tiempo se asocia con enfermedad cardiovascular y más recientemente con la enfermedad de Alzheimer.
Usando la técnica de cristalografía por difracción de rayos X, los científicos del Instituto Gladstone de la Universidad de California en San Francisco, revelaron la estructura por difracción de rayos X de mayor resolución hasta la fecha. El trabajo, que se publicó en la edición del 13 de enero del Journal of Biological Chemistry, se abocó a la estructura de la isoforma apoproteína E4 y constituye un avance que servirá para dilucidar los interrogantes acerca de la configuración de la apoE4 en su estado activo y nativo.
Según los investigadores la comprensión completa del funcionamiento de ésta proteína será un factor clave para el desarrollo de intervenciones terapéuticas futuras.
"Es la primera vez que se utiliza con éxito la cristalografía por difracción de rayos X para obtener la estructura de una proteína unida a lípidos", explicó Karl Weisgraber, autor del trabajo e investigador principal del GIND (Gladstone Institute of Neurological Disease) y -agregó- "este logro es crucial para entender a ésta molécula, puesto que juega un rol fundamental tanto en la enfermedad cardiovascular como neurológica".
La cristalografía por difracción de rayos X es una técnica para determinar la estructura tridimensional de una molécula mediante el análisis de patrones de difracción con rayos X de los cristales que la componen.
Satisfechos con el resultado del trabajo los autores definieron sus desafíos futuros. "El próximo paso será hacia una resolución mayor, yendo de la actual de 10 angstroms a 3.5 o mejor", señaló Weisgraber, que también es profesor de Patología en la Universidad de California. Debido a que éstas proteínas cambian su forma una vez que se unen a un lípido e inician sus funciones, los investigadores del grupo consideran un gran paso haber logrado el estudio de ésta proteína unida al los lípidos. "Hasta ahora, sólo habíamos sido capaces de obtener el modelo estructural de ésta proteína libre, ahora estamos en condiciones de estudiarla unida a lípidos". La investigación de éste grupo de científicos persigue entender el efecto de la estructura de la apoE en el metabolismo y la enfermedad con la posibilidad de descubrir nuevas herramientas terapéuticas.

Una lipoproteína de alto riesgo

La apoproteína E forma parte de las lipoproteínas, interviene en el transporte del colesterol en la sangre y en el cerebro y también parece actuar como factor trófico, afectando el crecimiento y la arborización neuronal. Se produce por un gen situado en el cromosoma 19 que tiene principalmente tres isoformas alélicas: E2, E3 y E4. Es el alelo E4 el que se asocia a la enfermedad de Alzheimer. Se pudo demostrar que la presencia de apoE4 aumenta el riesgo de demencia y enfermedad de Alzheimer en forma independiente de sus efectos sobre la dislipemia y la aterogénesis.
Todos los individuos heredan dos copias, o alelos del gen apoE, una de cada padre. La frecuencia del alelo E4 es casi tres veces mayor en los pacientes con Alzheimer que en los controles lo que permite establecer que dicho alelo es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Según los autores del estudio, la presencia de un alelo apoE4 resulta en una probabilidad estimada de 45 por ciento de desarrollar Alzheimer cerca de los 85 años de edad, mientras que con los dos alelos apoE4, el riesgo aumenta hasta un 50 a 90 por ciento.
De tal modo, el estudio de las relaciones entre la estructura y la función de la apoE podría resultar en el desarrollo de tratamientos novedosos con drogas dirigidas a la apoE para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados.
Weisgraber sostuvo que "nuestra hipótesis central fue que una o varias diferencias biofísicas entre las isoformas juegan un rol clave en la asociación de la apoE con la enfermedad".
El estudio que arribó a la conclusión de que la apoE4 es un glóbulo inestable que carece de cisteína combinó técnicas fisico-químicas como la cristalografía de rayos X con técnicas de mutagénesis específicas en un modelo murino para explorar los interrogantes de estructura y función relacionados con la apo.

Karl H. Weisgraber, autor del trabajo e investigador del Instituto Gladstone de la UCSF.