El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado y adaptado este artículo publicado en Investigación y Ciencia (mayo de 2004) para su difusión a través de FABA Informa

El consumo de drogas produce trastornos duraderos en el circuito de recompensa del cerebro.
La comprensión de las bases moleculares de dichas alteraciones ofrece nuevos enfoques para tratar el comportamiento compulsivo del adicto.

Por Eric J. Nestler y Robert C. Malenka
Rayas blancas sobre el espejo. Una aguja y una cuchara. Sólo con ver la droga o cualquiera de los utensilios que la suelen acompañar, el toxicómano empieza a estremecerse. Anticipa el placer. Luego, vaciada la jeringa, llega la euforia real: calor, claridad, visión, alivio, sensación de ocupar el centro del universo. Durante unos instantes, todo parece hermoso. Pero algo ocurre tras el consumo repetido de una droga, sea ésta heroína, cocaína, whisky o anfetamina.
La dosis que antes producía euforia empieza a resultar insuficiente. Pincharse o aspirar el narcótico se convierten en una necesidad. Sin la droga, se hunde en la depresión y, a menudo, enferma. Empieza a drogarse de forma compulsiva. Se ha hecho adicto. Pierde el control sobre el narcótico y sufre el síndrome de abstinencia. El hábito mina su salud, su bolsillo y su relación con los demás.
Por tratarse de sustancias químicas que intensifican el sistema cerebral de recompensa, las drogas producen sensación de euforia. Dicho sistema está formado por un complejo circuito de neuronas que ha evolucionado para proporcionarnos el placer de la mesa y del sexo, actividades necesarias para sobrevivir y transmitir nuestros genes. Al menos inicialmente, la excitación de este sistema nos aporta bienestar y nos anima a repetir cualquier actividad que nos produzca placer.
De acuerdo con la investigación reciente, el consumo repetido de drogas induce cambios en la estructura y la función de las neuronas del sistema de recompensa que persisten semanas, meses o incluso años tras la última dosis. En un mecanismo perverso, esta adaptación del cerebro suprime los efectos placenteros que el adicto busca en las sustancias psicoactivas. El deseo vehemente y compulsivo de droga le atrapa en una espiral de consumo, y a la vez que fomenta el ausentismo laboral y el abandono del hogar. Una mayor comprensión de estas alteraciones neuronales debería contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos de la adicción que ayudaran a recuperar el cerebro y la vida del drogadicto.

Comportamiento compulsivo

Apoyándose en experimentos de autoadministración en animales, se han cartografiado las regiones del cerebro que participan en el comportamiento adictivo y se ha descubierto la función principal del sistema de recompensa. Las drogas se hacen con el control del sistema y estimulan su actividad con una energía y persistencia superiores a cualquier recompensa natural.
Un componente clave del circuito de recompensa es el sistema mesolímbico de la dopamina: un conjunto de células nerviosas que tienen su origen en el área tegmental ventral (ATV, cerca de la base del cerebro) y dirigen sus proyecciones hacia determinadas regiones del prosencéfalo, muy en particular hacia el nucleus accumbens. Esas neuronas del ATV se comunican enviando dopamina ( un neurotransmisor) desde los extremos de sus axones hasta los receptores alojados en las neuronas del nucleus accumbens. La vía de la dopamina desde el ATV hasta el nucleus accumbens resulta decisiva para la adicción: los animales que sufren una lesión de esas regiones no vuelven a mostrar interés alguno por las sustancias adictivas.

Evaluación de la recompensa

Las vías de la recompensa poseen una larga historia evolutiva.
En los mamíferos, el circuito de recompensa reviste gran complejidad. Opera con otras regiones del cerebro para conferir emotividad a una experiencia y dirigir la respuesta del individuo ante los estímulos de recompensa, incluidos el alimento, el sexo y la interacción social. La amígdala, por ejemplo, ayuda a valorar si una vivencia resulta agradable o repulsiva, si debería repetirse o evitarse; contribuye también a entablar conexiones entre una y otros indicios de referencia. El hipocampo participa en el registro de recuerdos de un hecho: dónde, cuándo y con quién ocurrió. Por fin, las regiones frontales de la corteza cerebral coordinan y procesan toda esta información y determinan el comportamiento ulterior del individuo. La vía ATV, accumbens, mientras tanto, “indica” a los otros centros del cerebro cuán satisfactoria es una actividad. Cuanto más nos satisfaga, tanto más probable es que el organismo la recuerde e intente repetirla.
Aunque buena parte de nuestro conocimiento sobre el sistema cerebral de recompensa lo hemos adquirido a través de modelos animales, la investigación llevada a cabo en el último decenio mediante técnicas de formación de imágenes ha corroborado en el hombre la existencia de vías equivalentes relativas al control de la recompensa natural y de la mediada por drogas. El recurso a la resonancia magnética funcional o tomografía de emisión de positrones (técnicas que miden cambios de flujo sanguíneo relacionados con la actividad neuronal) nos ha permitido observar la excitación del nucleus accumbens de un cocainómano cuando se le ofrece una “raya”. Si a ese mismo drogadicto se le muestra un video en el que aparece una persona consumiendo cocaína o una fotografía de rayas blancas sobre un espejo, su nucleus accumbens responde de forma semejante, junto con la amígdala y ciertas áreas de la corteza.

La vía dopamínica

¿A qué se debe que sustancias adictivas de distinta estructura y dispar efecto ejercido insten unas respuestas similares en el circuito de recompensa del cerebro? ¿Cómo pueden la cocaína, un estimulante que acelera el ritmo cardíaco, y la heroína, un sedante analgésico, ser tan opuestas en algunos aspectos y, sin embargo, tan parecidas en la acción operada sobre el sistema de recompensa? La respuesta no es otra que la siguiente: todas las drogas de abuso, amén de cualesquiera otros efectos, provocan que el nucleus accumbens reciba una abundante cantidad de dopamina o de otras señales químicas que remedan al neurotransmisor.
Cuando una neurona del ATV se excita, transmite un mensaje eléctrico a lo largo de su axón, eje que se extiende hasta el nucleus accumbens. La señal en cuestión determina que se libere dopamina del extremo axónico, hiato que separa a éste del nucleus accumbens. El neurotransmisor se acopla entonces, instalado en la superficie de la neurona del accumbens, y transmite su señal a la célula. Para apagar más tarde la señal, la neurona del ATV detrae la dopamina de la hendidura sináptica y la reempaqueta para usarla en otra ocasión que convenga.
La cocaína y otros estimulantes desarman temporalmente la proteína transportadora que se encarga de devolver el neurotransmisor a las terminales de la neurona ATV; se posibilita de ese modo que el nucleus accumbens, reciba un exceso de dopamina. La heroína y otros opiáceos, por su parte, se unen a las neuronas ATV productoras de dopamina. Al desbloquear este freno celular, se segrega en demasía dopamina en el nucleus accumbens. Los opíaceos pueden emitir también un poderoso mensaje de recompensa al actuar sin intermediarios sobre el nucleus accumbens.
Además de proporcionar esa inyección extra de dopamina, inductora de euforia y mediadora de la recompensa inicial y del refuerzo de la misma, las drogas ocasionan otras alteraciones. Con el tiempo, el circuito de recompensa se adapta al consumo repetido: el cerebro se torna adicto.

Tolerancia y dependencia

Las etapas iniciales de la adicción se caracterizan por la tolerancia y la dependencia. Tras cierto saboreo de la droga, el adicto empieza a necesitarla en mayor cuantía para alcanzar los mismos efectos sobre el talante, la concentración, etcétera. Esta tolerancia provoca un progreso geométrico del consumo, que termina en la dependencia. El drogadicto siente una intensa ansiedad compulsiva, un sufrimiento emocional que se convierte en físico si se le impide el acceso a la droga. Tolerancia y dependencia se deben a la anulación de ciertas partes del circuito de recompensa lo que no deja de resultar paradójico.
En el corazón de esta cruel supresión se encuentra la proteína CREB (de cAMP response element-binding protein”). Se trata de un factor de transcripción, una molécula que regula la expresión, o actividad, de genes y, por lo tanto, determina el comportamiento de la neurona. Cuando se consumen drogas, aumenta la concentración de dopamina en el nucleus accumbens; ello provoca que las células sensibles a la dopamina incrementen la producción de AMP cíclico (AMPc), una pequeña molécula de señalización que, a su vez, activa CREB. Entonces, esta proteína se une a un grupo específico de genes y dispara la síntesis de las proteínas determinadas por dichos genes.
El uso crónico de una droga induce la activación persistente de la proteína CREB, que potencia la expresión de sus genes diana, algunos de los cual es codifican proteínas que acallan el circuito de recompensa. Por ejemplo, CREB controla la síntesis de dinorfina, una molécula natural con propiedades opiáceas. La dinorfina se sintetiza en un subgrupo de neuronas del nucleus accumbens. Estas, en un mecanismo retroactivo, bloquean las neuronas del ATV. La acción de CREB, por tanto, termina por silenciar (mediante la producción de dinorfina) el circuito de recompensa del cerebro; induce tolerancia al tornar menos satisfactoria la cuantía previa de la dosis. El aumento de los niveles de dinorfina también contribuye a la dependencia, pues la inhibición de la vía de recompensa deja al individuo privado del estupefaciente, deprimido e incapaz de disfrutar de experiencias que antes le resultaban placenteras. Ver imagen 1
Pero CREB constituye sólo una pieza más del engranaje. Este factor de transcripción se apaga a los pocos días de abandonar la droga. No cabe, pues, atribuir a dicha proteína los trastornos perdurables, las alteraciones cerebrales que hacen que el adicto vuelva a la droga, pasados incluso años o decenios de abstinencia. Esta recaída se debe, en gran medida, al fenómeno de la sensibilización, que potencia los efectos causados por la droga.
La acción de delta FosB: sensibilización
Por contradictorio que parezca, una misma sustancia puede evocar tolerancia y sensibilización. Tras la administración de una dosis, se intensifica la actividad del factor de transcripción CREB y se impone la tolerancia: durante varios días, siente la necesidad de aumentar la dosis para realimentar el circuito de recompensa. Pero si logra abstenerse, o decae la actividad de esa proteína, en cuyo momento la tolerancia deja el mando a la sensibilización, que apacigua el deseo ansioso subyacente a la búsqueda compulsiva de droga. En ese estadio, que persiste incluso durante largos períodos de abstención, un simple recuerdo o la administración de una pequeña dosis pueden provocar la recaída. Para entender las raíces de la sensibilización debemos abordar los cambios moleculares que persisten más allá de unos días. Para ello contamos con un candidato firme, el factor de transcrpción delta FosB.
En el proceso de la adicción, el papel de la proteína delta FosB difiere del desarrollado por el factor CREB. De las investigaciones realizadas con ratones y ratas se desprende que, ante un abuso crónico de estupefacientes, aumentan de manera gradual y progresiva las concentraciones del delta FosB en el nucleus accumbens y otras regiones del cerebro. Por tratarse, además, de una proteína extraordinariamente estable, permanece activa en estas células nerviosas durante semanas o incluso meses después de la última dosis. Tan larga persistencia le permite mantener los cambios en la expresión de genes transcurrido mucho tiempo desde la interrupción del consumo de droga.
La investigación con ratones mutantes que sintetizan cantidades excesivas del delta FosB en el nucleus accumbens demuestra que la actividad prolongada de esta molécula induce en ellos hipersensibilidad a las drogas. Tras interrumpir la administración de droga y su posterior disponibilidad, los animales se mostraban muy propensos a la recaída. De acuerdo con este hallazgo, las concentraciones de delta FosB podrían contribuir al incremento perdurable de la sensibilidad de las vías de recompensa en el hombre. Importa señalar que la proteína delta FosB se sintetiza en el nucleus accumbens de los ratones también en respuesta a recompensas repetitivas sin vinculación con la droga: por ejemplo, un terrón de azúcar tras un ejercicio intenso en la noria. Por consiguiente, el factor de transcripción podría tener una misión más general en el desarrollo de comportamientos compulsivos asociados a un abanico amplio de estímulos con recompensa.
Ciertos resultados recientes apuntan hacia determinado mecanismo que explicaría la persistencia de la sensibilidad después incluso de que los niveles de la proteína delta FosB retornasen a su normalidad. La exposición crónica a la cocaína y otros estupefacientes promueve la aparición de nuevas espinas dendríticas en las neuronas del nucleus accumbens; esos botones terminales posibilitan el establecimiento de nuevas conexiones entre neuronas. En los roedores, esa producción de botones continúa en los meses subsiguientes al abandono del consumo. ¿ Qué nos enseña esa observación? Sugiere, cuando menos, que el factor delta FosB podría ser responsable de la formación de las espinas adicionales. Y si nos dejamos llevar por la especulación, podríamos pensar, basados en tales resultados, que las conexiones trenzadas merced a la actividad de la proteína FosB multiplican la asociación semiótica, durante años, entre las células conectadas. Tamaño refuerzo señalizador podría explicar, tal vez, la reacción desproporcionada del cerebro ante cualquier referencia a la droga. A la postre, los cambios operados en la configuración de las dendritas constituirían la adaptación decisiva a la intransigencia de la adicción.

La señalización del glutamato

Hasta ahora hemos centrado nuestra atención en los cambios inducidos por el abuso de drogas que se relacionan con la dopamina del sistema de recompensa del cerebro. Recuérdese, además, que la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal intervienen también en el proceso de adicción, formando una suerte de bucle con el área tegmental ventral y el nucleus accumbens. Todas esas regiones se comunican con el sistema de recompensa mediante la liberación de glutamato, un neurotrasmisor. Al promover el flujo de dopamina desde el nucleus accumbens y el ATV, las drogas alteran también, durante días la capacidad de respuesta de esas dos estructuras cerebrales ante la concentración de glutamato. Parece que esta alteración de la sensibilidad al glutamato potencia las vías neuronales que vinculan el recuerdo del consumo de drogas con un intenso placer, lo que alimenta el deseo de repetir la experiencia.
Se desconoce todavía el mecanismo mediante el cual las drogas alteran la sensibilidad al glutamato en la vía de recompensa.
Considerados en su conjunto, todos los cambios que las drogas inducen en el circuito de recompensa aquí abordados promueven, en último término, la tolerancia, la dependencia, la ansiedad compulsiva, la recaída y el comportamiento complejo que caracteriza a la adicción. Pese a los puntos oscuros podemos emitir algunas afirmaciones ya seguras. Durante un largo período de consumo y poco después de abandonar la droga, predominan los cambios registrados en la concentración de AMPc y en la actividad de CREB en las neuronas de la vía de recompensa. Estas alteraciones producen tolerancia y dependencia, pues reducen la sensibilidad de la droga y dejan deprimida y sin motivación a la víctima. Si esa abstinencia se prolonga, predominan los cambios en la actividad de delta FosB y en la función semiótica del glutamato. Tales acciones parecen ser las que impulsan al adicto a ir por otra dosis: por un lado, en caso de recaída aumentan la sensibilidad a los efectos de la droga; por otro, traducen en intensas respuestas el recuerdo de los momentos de euforia o cualquier referencia que los evoque.
Las investigaciones de las funciones señalizadotas de CREB, delta FosB y glutamato abordan las cuestiones centrales de la adicción, pero el proceso no acaba ahí. A medida que se vaya ahondando en el tema, irán apareciendo otras adaptaciones moleculares y celulares del circuito de recompensa y de las áreas del cerebro asociados que habrán de arrojar luz sobre la verdadera naturaleza de la adicción. Ver imagen 2

Terapia

Además de ofrecer una mayor comprensión de las bases biológicas de la drogadicción, el descubrimiento de estas alteraciones moleculares proporciona nuevas orientaciones para el tratamiento bioquímico de la patología. Apremia dar con nuevas terapias. Junto al evidente deterioro físico y psicológico, la adicción produce enfermedades: los alcohólicos están expuestos a cirrosis hepáticas, los fumadores a cáncer de pulmón y los drogadictos que comparten jeringuillas al contagio del sida. En términos sanitarios y de productividad, la adicción supone una sangría para todos los países. Constituye un grave problema social. Las terapias que pudieran corregir las reacciones adictivas ante estímulos de recompensa proporcionarían un enorme beneficio a la sociedad.
Los tratamientos disponibles fracasan en la mayoría de los casos. Ciertos fármacos evitan que la droga llegue a su objetivo, pero no liberan al enfermo de su adicción, que sigue preso de su síndrome de abstinencia. Otros remedan los efectos de la droga; son los que calman la ansiedad del adicto el tiempo suficiente para que éste se desintoxique. Se corre el riesgo, sin embargo, de que con tales sustitutos químicos se reemplace un hábito por otro. Por último, existen tratamientos psicológicos de rehabilitación que ayudan al enfermo a controlar sus adicciones (por ejemplo, los populares programas de 12 pasos desarrollados por las asociaciones de alcohólicos anónimos), si bien una buena proporción de pacientes reincide.
Con un conocimiento más profundo de la biología de la adicción, los investigadores habrán de poder pergeñar fármacos que contrarresten o compensen los efectos a largo plazo ejercidos por las drogas sobre las regiones de recompensa del cerebro. Compuestos que interaccionen específicamente con los receptores de la dopamina o del glutamato en el nucleus accumbens, o sustancias que eviten que los factores de transcripción CREB o delta FosB actúen sobre sus genes diana, podrían a buen seguro liberar al enfermo de su adicción.
Sería muy conveniente saber identificar a las personas más proclives a la adicción. Sin restar importancia a los factores psicológicos, sociales y ambientales, la investigación acometida entre familias expuestas nos revela que, en el hombre, podría haber hasta un 50 por ciento de componente genético en el riesgo convertirse en un adicto. Aunque no se ha logrado identificar todavía los genes involucrados, si pudiéramos reconocer la propensión de una fase precoz, podríamos dirigir la intervención hacia esa población más vulnerable.