El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado este artículo publicado en la revista “Investigación y Ciencia”, junio de 2003, para su difusión a través de FABA Informa.

Robert Langer

A través de los pulmones

La vía pulmonar representa una importante oportunidad, pero también un desafío en el tratamiento de enfermedades pulmonares y como sistema de administración de fármacos para el tratamiento de enfermedades de cualquier otra parte del cuerpo. Los pulmones constan de sáculos microscópicos, los alvéolos, unidos directamente a los vasos sanguíneos. Durante la respiración, el oxígeno llega a la sangre a través de los alvéolos y se elimina el dióxido de carbono, producto de desecho. Por un mecanismo similar pueden alcanzar el torrente sanguíneo fármacos en forma de aerosol que contengan moléculas mayores, proteínas por ejemplo. Hasta el momento ha sido difícil diseñar sistemas de inhalación que produzcan una cantidad suficiente de partículas de aerosol de un tamaño tan pequeño como para penetrar de manera profunda en el pulmón sin desperdiciar el fármaco. La mayoría de los inhaladores tradicionales, como los que se utilizan en el tratamiento del asma, administran menos de un 10 por ciento de su contenido. Los macrófagos pulmonares, células del sistema inmunitario, pueden eliminar la mayoría de los fármacos de forma rápida.
Son muchos los investigadores y compañías que trabajan en el perfeccionamiento de los sistemas de inhalación y buscan aerosoles extremadamente finos. Aradigm de Hayward, California, ha desarrollado un sistema para formulaciones líquidas. El fármaco atraviesa unos filtros que se pueden programar para administrar dosis específicas. En Nectar Therapeutics de San Carlos, California, mezclan polvo seco con aire comprimido y se forma una nube de aerosol de pequeñas partículas que alcanzan las regiones más profundas de los pulmones. Ambas compañías están realizando también ensayos con insulina que no requieran el uso de inyecciones.
A mediados de la década de los noventa, los científicos no prestaban demasiada atención a las partículas de aerosol. David A. Edwards, docente hoy en la Universidad de Harvard, razonó que si se disminuía la densidad de las partículas a la par que se incrementaba su tamaño y su porosidad, su tendencia a la agregación debía reducirse. Así, un inhalador pequeñísimo y simple debía bastar para que el aerosol llegara hasta los pulmones. Considérese, por ejemplo, la diferencia entre balones de fútbol mojados y granos de arena húmedos. Es obvio que los últimos tienen una tendencia a adherirse entre sí mucho mayor que los primeros.
Al aumentar el tamaño de las partículas, Edwards pensó que también podría conjurar su eliminación por los macrófagos pulmonares, cuya tendencia es la de rodear las micropartículas y destrozar los fármacos. Edwards y otros científicos, entre ellos el autor, demostraron que una sola dosis de insulina formulada en un aerosol de partículas grandes puede durar hasta cuatro días en los pulmones de animales. El método se está ensayando en humanos con diversos fármacos en Alkermes, Cambridge, Massachusetts, en colaboración con varios laboratorios farmacéuticos.(Ver imagen)

Microchips inteligentes

Los sistemas inteligentes de administración de fármacos revisten especial interés. En respuesta a señales químicas en el organismo, liberarían fármacos de forma que su concentración en el organismo se mantuviera dentro de un nivel terapéutico deseado.
Hace unos años, cuando el autor estaba viendo un programa de televisión sobre la fabricación de chips de silicio para computadores, concibió la posibilidad de aplicarlos a la administración de fármacos. Junto con Michael J. Cima, experto en procesamiento de cerámicas del MIT, convenció a John T. Santini Jr., de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, para que estudiara esta posibilidad como proyecto de investigación de verano. Santini, que acabó realizando el doctorado en el MIT, desarrolló un método para crear microchips de silicio que contuvieran una serie de reservorios rellenables con medicación y que estuvieran recubiertos por un fino pan de oro. La aplicación de una corriente eléctrica de un volt a uno o más de los pocitos disuelve el recubrimiento áureo y libera el fármaco. Santini preside ahora MIcroCHIPS en Bedford, que está desarrollando el método para su ensayo en humanos.

Los microchips se podrían implantar por debajo de la piel, en la médula espinal o en el cerebro para liberar fármacos analgésicos o aplicar quimioterapia contra el cáncer.
Los estudios en animales de James Anderson, y sus colaboradores, de la Universidad Case Western Reserve, han demostrado que los materiales de los microchips no son incompatibles con tejidos vivos y que es poco probable que produzcan efectos secundarios. Los sistemas basados en chips, que incluirían una pila pequeña, serían sencillos de manejo y podrían controlar de forma precisa la cantidad de fármaco que el paciente consume. Los datos facilitados por estos sistemas podrían descargarse en un computador en el domicilio, en la consulta del médico o en el hospital y permitirían un registro actualizado de la historia farmacológica del paciente. ChipRx, de Lexington, Ky., está desarrollando sistemas implantables sensibles a la concentración medicamentosa.

El plasmido (arriba) debe penetrar en la célula y empezar a funcionar para poder acometer la terapia génica. La mayoría de los tests de terapia génica aplicados a las personas se han servido de virus vectores que introducían el material génico en el interior celular. Un proceso no exento de riesgos. Por esa misma razón, se investiga ahora el método de encapsulamiento polimérico (abajo).

Se espera con ansiedad el día en que cualquier fármaco pueda administrarse en el momento preciso en la dosis apropiada en cualquier parte del organismo de forma específica y eficiente.

Bibliografía complementaria

• DRUG DELIVERY AND TARGETING. Robert Langer, en Nature, vol. 392 (suplemento), págs. 5-10; 30 de abril de 1998.

• DRUG DELIVERY: DRUGS ON TARGET. Robert Langer, en Science, vol. 293, págs. 58-59; 6 de julio de 2001.

• ULTRASOUND-ASSISTED INSULIN DELIVERY AND NONlNVASIVE GLUCOSE SENSING. Joseph Kost, en Diabetes Technology and Therapeutics, volumen 4, nº 4, págs. 489-497; 2002.

Administración de genes

El auténtico desafio de la terapia génica reside en la posibilidad de introducir nuevo material génico en el interior celular

Tal como ha afirmado Inder M. Verma, del Instituto Salk para Estudios Biológicos de San Diego, son tres los desafíos de la terapia génica: administración, administración y administración. Para introducir un gen en el cuerpo, hay que concentrar el ADN correspondiente para que la célula lo pueda incorporar. Pero eso no es todo: debe también protegerse al gen de las enzimas celulares, transportarlo hasta el núcleo celular y, luego, liberarlo en forma activa. Durante años, se han venido empleando virus por vectores, verdaderos caballos de Troya que introducen disimuladamente genes extraños en las células. Estos virus, incluso desactivados, conllevan un riesgo, como se comprobó en 1999 con la trágica muerte de Je sse Gelsinger, el voluntario de un ensayo sobre terapia génica.
Al tiempo que se trabaja para conocer y reducir los peligros asociados a vectores víricos en la terapia génica, se buscan formas alternativas para transportar genes basadas en polímeros o en lípidos. Mark E. Davis, del Instituto de Tecnología de California, ha obtenido resultados esperanzadores con B-ciclodextrinas catiónicas (CD), polímeros con carga positiva.
Davis escogió las ciclodextrinas catiónicas por una triple razón: escasas toxicidad, incapacidad inmunógena y solubilidad en agua. Al principio intentó condensar el ADN únicamente en partículas de ciclodextrinas de tamaño nanométrico, pero esta combinación resultaba inestable cuando se administraba a animales. Con su colaboradora Suzie Hwang Pun, Davis decidió alterar la superficie de las partículas de ciclodextrinas mediante adición de polietilenglicol (PEG) conjugado con adamantano. La modificación producía nanopartículas de ciclodextrinas y ADN de tamaño uniforme que se resistían a conformar agregados inútiles con proteínas del suero.
La adición de los compuestos de polietilenglicol en la superficie de las partículas les proporcionó verdaderos ganchos químicos mediante los que aprehender otras moléculas y administrar los genes a determinados tipos celulares. Insert Therapeutics, de Pasadena, California, fundada por Davis y en la que trabaja actualmente Pun, está realizando ensayos para comprobar si estos complejos se pueden utilizar en el tratamiento de algunos tipos de cáncer y enfermedades hepáticas.
David M. Lynn, de la Universidad de Wisconsin en Madison, también trabaja en el desarrollo de polímeros especializados como vectores de terapia génica.
Lynn, antiguo becario posdoctoral en el laboratorio del autor en el MIT, ha sintetizado una extensa serie o biblioteca de polímeros catiónicos biodegradables llamados poliaminoésteres. En colaboración con Daniel Anderson y David Putnam, Lynn ha fabricado cientos de tales polímeros y ha desarrollado una serie de métodos para identificar los más útiles en función de su capacidad de unión del ADN, su solubilidad en el suero y su capacidad de penetrar en el interior de las células. De esta manera, se han identificado una serie de polímeros más eficientes que los vectores no víricos habituales, como lipofectamina y polietilenamina.
Fred E. Cohen, de la Universidad de California en San Francisco, también ha recurrido al método de la biblioteca.
En colaboración con Ronald Zuckerman, de los laboratorios Chiron, Cohen ha sintetizado una nueva clase de polímeros, los peptoides, oligómeros de glicina catiónicos con sustitución N. Algunos de ellos condensan ADN en partículas de entre 50 y 100 nanómetros, aptos para penetrar en el interior celular.
Los lípidos también son útiles en la administración de terapia génica, como demuestran los trabajos de Sung Wan Kim, de la Universidad de Utah. Kim recubre el gen que se quiere administrar con una vaina de estearilpolilisina que luego envuelve con lipoproteínas de baja densidad. En estudios con conejos, él y a sus colaboradores han logrado administrar el gen del factor de crecimiento vasculoendotelial en miocardio dañado por falta de oxígeno, como sucede cuando se obstruye un vaso sanguíneo. Kim se plantea comenzar un estudio con pacientes con cardiopatía isquémica. Cifra su esperanza en que el gen del factor de crecimiento vasculoendotelial estimulará el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos que aporten oxígeno y nutrientes al miocardio afectado.