En su aplicación, el fármaco debe recorrer un largo camino desde el frasco de las pastillas hasta que mitiga el dolor o alcanza el foco de infección. Se buscan procesos novedosos para que la medicina llegue intacta allí donde se precisa.

El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado este artículo publicado en la revista “Investigación y Ciencia”, junio de 2003, para su difusión a través de FABA Informa.

El sencillo acto de tomar una pastilla es el principio de un tortuoso laberinto para el medicamento. Debe superar, en primer lugar, el estómago y llegar intacto al intestino, para luego atravesar la pared intestinal antes de alcanzar la circulación sanguínea. Instalado aquí, el hígado hará de filtro antes de permitir que el fármaco continúe su viaje por el resto del cuerpo. En las sucesivas estaciones, el compuesto deberá resistir los ácidos gástricos, vencer membranas de barrera o defenderse de enzimas diseñadas para trocearlo en fragmentos inservibles.
Los laboratorios farmacéuticos han ideado soluciones parciales para allanar el camino de los compuestos hasta su destino. Pero no son aplicables a todos los medicamentos. Una de las estrategias consiste en recubrir las píldoras de una coraza resistente a los jugos gástricos, que se disuelve cuando alcanza el intestino delgado, más alcalino. Aun así, los medicamentos basados en proteínas (como es el caso de la mayoría de los productos sintetizados con biotecnología) deberán evitar también la actividad de las proteasas, enzimas que actúan directamente sobre las proteínas y las dirigen. Se puede proteger a las píldoras con sustancias específicas (inhibidores de las proteasas) para facilitar su supervivencia; ello, sin embargo, dificulta el paso a través de la pared intestinal. Las píldoras con este recubrimiento resultan demasiado grandes para penetrar en la sangre con la misma facilidad con que lo hacen los medicamentos corrientes que, en general, se componen de micromoléculas. Los revestimientos limitan, asimismo, el control sobre la farmacocinética del medicamento, esto es, la velocidad con que llega al torrente circulatorio y el tiempo que permanece almacenado en órganos y tejidos. Un fármaco puede resultar tóxico tanto si alcanza grandes concentraciones en sangre demasiado rápido, como si permanece en ella demasiado tiempo. Por el contrario, puede tornarse ineficaz si se demora su entrada en la circulación.
La administración parenteral de un medicamento, como las inyecciones, ahorra los inconvenientes derivados de su paso por el tracto gastrointestinal, pero muchos pacientes son reticentes a pincharse varias veces o a tener que acudir a diario al médico. Desde hace veinte años se vienen diseñando multitud de sistemas alternativos de administración de medicamentos: sólo en EE.UU. la venta de medicamentos que se administran a través de parches, implantes, inyecciones de preparados de acción prolongada, geles tópicos, píldoras de liberación controlada e inhaladores nasales o pulmonares exceden los veinte mil millones de dólares al año.
Recientemente, la autoridad competente en EE.UU. en materia de medicamentos, la Administración para la Alimentación y Fármacos (FDA), ha aprobado la comercialización de dos buenos ejemplos: Nutropin Depot y Gliadel. Nutropin Depot es un compuesto de microesferas de polímeros degradables que libera somatotropina, la hormona del crecimiento, durante semanas después de cada inyección. Gliadel, en forma de sello, se implanta en el cerebro para la administración directa de quimioterapia sobre un tumor. En Europa se dispone ya de endoprótesis vasculares revestidas de polímeros para la liberación de medicamentos específicos que han demostrado su valía en la repermeabilización por angioplastia de arterias que presentan obstáculos al flujo sanguíneo.
Se ha explorado cada rincón del cuerpo humano (piel, nariz, pulmones e intestinos, entre otros) en busca de posibles puertas de entrada para los fármacos y para el desarrollo de sistemas no invasivos de administración de moléculas complejas.
Gracias a estos esfuerzos, se ha conseguido incrementar la capacidad de absorción de un medicamento a través de la piel mediante ultrasonidos y se ha recurrido a la nanotecnia para la fabricación de microchips implantables que regulan la dosificación de principios activos de forma precisa y programada. (Ver imagen 1).
ATRAVESAR EL INTESTINO: RETOS: Los ácidos gástricos y las enzimas destruyen los fármacos antes de que puedan alcanzar su destino; los medicamentos encuentran dificultades para atravesar la pared intestinal.
SOLUCIONES: (a) Cubrir los fármacos con polímeros bioadhesivos que se pegan a la pared intestinal y que penetran entre las células intestinales; (b) asociar los fármacos a moléculas cuyos receptores en el intestino facilitan que la medicina penetre en las células; (c) unir fármacos a moléculas transportadoras que los introduzcan en las células.

A traves de la pared intestinal

Para solucionar el problema del paso a través de la pared intestinal se ha hecho un uso intensivo de las nuevas técnicas. Edith Mathiowitz y su equipo, de la Universidad Brown, han logrado, con una. sustancia adhesiva, un bioadhesivo, fabricar burbujas finísimas y colocar en su interior proteínas de uso médico. Las burbujas pueden penetrar en las células intestinales o colocarse por los intersticios entre células. La bioadhesión (la adherencia de fármacos administrados por vía oral a las membranas mucosas) tiene su origen en los trabajos realizados en los años setenta y ochenta en los laboratorios de Tsuneji Nagai, de la Universidad Hoshi de Tokio, Joseph R. Robinson, de la Universidad de Wisconsin en Madison, y Nicholas A. Peppas, de la Universidad Purdue. Hasta hace diez años se consideraba que los bioadhesivos más prometedores eran polímeros hidrofílicos e hidrogeles. De estos estudios los investigadores dedujeron que los materiales idóneos para la bioadhesión eran los polímeros más “empapables”: los dotados de la mayor concentración de grupos carboxilo, que si bien se adherían a la mucosa intestinal, penetraban escasamente y liberaban las proteínas con excesiva rapidez.
Mathiowitz estudió los polianhídridos, polímeros bioadhesivos hidrófobos, que repelen el agua y presentan grupos carboxilos en el exterior cuando se erosiona su superficie externa. En 1997 observó que se unían a la mucosa intestinal tan bien como los polímeros hidrofílicos y que, tras cruzar la mucosa intestinal, alcanzaban la corriente sanguínea de forma más rápida. Un polianhídrido en particular, el polifumárico-sebácico-anhídrido, demostró poseer fuerzas adhesivas máximas. Actualmente, se está utilizando este principio para desarrollar un tipo de insulina que se pueda administrar por vía oral. La razón por la que muchos de los nuevos procedimientos de administración se ensayan con insulina es porque los diabéticos deben inyectarse esta proteína varias veces al día. En los ensayos con animales, el polianhídrido dio resultados prometedores, lo mismo con proteínas hidrófilas que hidrófobas.
Peppas y sus colaboradores también han desarrollado polímeros bioadhesivos que se hinchan en respuesta a cambios de pH. Podrían proteger a la insulina del pH ácido del estómago y liberarla en el pH más alcalino del intestino. Los polímeros también pueden brindar protección frente a las proteasas del intestino proximal y abrir temporalmente las uniones entre las células intestinales permitiendo que el fármaco penetre por los intersticios.
Otra estrategia para la administración oral de fármacos proteínicos consiste en asociarlos a moléculas que las transporten a través de la mucosa. En Emisphere Technologies de Tarrytown, Nueva York, se han desarrollado transportadores moleculares que modifican las proteínas y reducen su tamaño para que puedan cruzar mejor las membranas celulares. Una vez desempeñado su cometido (introducir el fármaco en el interior celular), la molécula transportadora se rompe y la proteína vuelve a su forma activa nativa.
Emisphere está ensayando el método con insulina para diabéticos y también con heparina, una proteína anticoagulante que reciben las personas a las que se les va a colocar una prótesis de cadera y que, en ocasiones, desarrollan coágulos sanguíneos.
Otros científicos trabajan en unir fármacos proteínicos a moléculas con receptores específicos en el tracto gastrointestinal. Gregory J. Russell-Johnes de Biotech Australia en Roseville, Nueva Gales del Sur, ha sacado provecho de los receptores de las células intestinales que fijan la vitamina B12 y la transportan a través de la pared intestinal. Descubrió que si unía una proteína a la vitamina B12, los receptores introducían en la célula tanto la proteína como la misma vitamina. Desafortunadamente, el número de receptores de vitamina B12 pudiera no bastar para conseguir que una cantidad suficiente de fármaco alcanzara la sangre y tuviera un efecto terapéutico. Otros investigadores están realizando ensayos parecidos con lectinas, unas moléculas muy adhesivas y mucho más abundantes. Son propias del tejido conjuntivo que hay entre las células intestinales.

A través de la piel

El intestino es una vía de acceso muy directa a la corriente sanguínea, pero la piel resulta mucho más accesible. Si bien la piel puede ser una barrera bastante impermeable, algunos fármacos presentan características físicas y químicas que les permiten alcanzar el torrente circulatorio en cantidad suficiente.
Quién no conoce los parches transdérmicos, que duran hasta siete días y con distintas aplicaciones: de nicotina para dejar de fumar, o de estradiol, un estrógeno, para combatir los síntomas de la menopausia o como método anticonceptivo.
Mediante iontoforesis, esto es, la aplicación directa sobre la piel de una pequeña corriente eléctrica, se puede permeabilizar la epidermis a muchos fármacos, proteínas incluidas. Se precisan dos parches con carga eléctrica opuesta, positiva el uno y negativa el otro, conectados a un reservorio de medicación. Un pulso de electricidad, indoloro, impulsa al fármaco, habitualmente dotado de carga eléctrica, a través de la capa externa de la epidermis hasta los vasos sanguíneos de la dermis.
Vyteris, filial de Becton Dickinson en Fair Lawn, New Jersey, ha solicitado el permiso de la FDA para comercializar un sistema de iontoforesis para lidocaína, un analgésico.
(Ver imagen 2)

A traves de la piel
RETOS: el resistente estrato córneo (la capa más externa de la piel) bloquea la entrada de fármacos; muchas moléculas tienen dificultad para cruzar la epidermis y alcanzar los vasos sanguíneos de la dermis.
SOLUCIONES: la iontoforesis (abajo) utiliza pulsos de electricidad indoloros para conseguir la permeabilidad de la piel; los ultrasonidos emplean ondas sonoras que abren de forma transitoria microcanales en la capa externa de la epidermis.

La pila es tan pequeña, que se puede llevar debajo de la ropa. La empresa considera el desarrollo de ensayos clínicos para valorar la administración de dosis diaria de hormona paratiroidea en pacientes con osteoporosis o de pulsos de hormona liberadora de gonadotropinas cada 90 minutos en mujeres que se preparan para una fertilización in vitro.