El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado este artículo publicado en "Investigación y Ciencia" (agosto de 2002) para su difusión a través de FABA Informa.
La investigación de los efectos ejercidos por los estrógenos sobre el sistema vascular sugiere esperanzadoras aplicaciones para la prevención de ciertas enfermedades.
Pese a sus manifestaciones fácilmente reconocibles, los estrógenos constituyen una de las hormonas que encierran más incógnitas de cara a la investigación científica (Fig. 1). El estradiol, un estrógeno abundante, es una hormona ovárica. En cuanto hormona actúa como un mensajero químico, transmitiendo la información necesaria para la regulación de las funciones de los diversos órganos y células.
Las acciones principales de los estrógenos se encuentran íntimamente asociadas a la programación del cuerpo femenino para la reproducción. Pero el estradiol no se limita a moldear el fenotipo femenino, sino que modula también el sistema cardiovascular y el óseo. El resultado del efecto del estradiol sobre el lecho vascular parece reflejarse en una menor susceptibilidad de las mujeres a padecer enfermedades coronarias durante su etapa fértil, cuando se produce y libera dicha hormona en los ovarios.
Las arterias, que transportan la sangre a los tejidos, se organizan en tres capas concéntricas fundamentales: una interna constituida por células endoteliales, una capa media compuesta por fibras musculares lisas (a diferencia de la musculatura esquelética que presenta estriaciones) y una capa externa formada por fibroblastos y colágeno.
La capa interna, o endotelio, se halla en contacto directo con la sangre que fluye por los vasos. Participa en la hemostasia, un sistema que el organismo utiliza para defenderse de agresiones vasculares. Este sistema se encarga de mantener la sangre en estado fluido favoreciendo su difusión por el organismo, pero en situaciones en las que se daña la pared vascular responde de un modo rápido y local mediante la formación de un coágulo, que evita la hemorragia. Concierne también al endotelio regular el tono vascular y vasomotor, esto es, el nivel de contracción de las fibras musculares lisas que determina el diámetro del vaso y, por tanto, el flujo de sangre.
En la capa media, la contracción de la fibra muscular requiere el aumento del calcio (Ca2+) intracelular, proceso conocido como acoplamiento entre estímulo y contracción. Este aumento del Ca2+ puede deberse a su liberación desde depósitos intracelulares o a la entrada de calcio extracelular a través de canales de iones presentes en la membrana celular y activados por cambios de voltaje. La despolarización del potencial de membrana (el potencial se hace menos negativo), junto con el aumento del Ca2+ intracelular cooperan para activar los canales de potasio (K+). El canal Maxi-K+ se distingue por su gran conductancia para el paso de los iones K+; permite la salida de iones K+ del interior celular y la recuperación consiguiente del potencial de membrana hacia valores más negativos (hiperpolarización), lo que se traduce en una vasorrelajación y restauración del tono vascular inicial.
En el control del tono vascular intervienen elementos liberados por el sistema nervioso autónomo y sustancias vasoactivas secretadas localmente, sobre todo por el endotelio. Entre los vasoconstrictores se encuentran endotelinas, tromboxanos y radicales libres; destacan, entre los agentes vasorrelajantes producidos por el endotelio, las prostaglandinas y el óxido nítrico (NO), siendo este último la primera molécula gaseosa que se haya demostrado que funcione como un mensajero intercelular.
La interacción entre el endotelio y la fibra muscular lisa se desarrolla a través de varios pasos. En primer lugar, los estímulos mecánicos, así el estiramiento de la célula endotelial, o químicos, la liberación de acetilcolina por las terminaciones nerviosas, determinan la apertura de canales de Ca2+ en la célula endotelial. Con el aumento de Ca2+ en la célula endotelial, se activa la óxido nítrico sintasa, enzima que cataliza la síntesis de NO, o se liberan otros factores vasoactivos. A continuación, el NO y los otros factores se difunden en la fibra muscular, donde regulan el acoplamiento entre el estímulo y la contracción muscular.
Efectos vasculares de los estrógenos
El efecto de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular puede ejercerse de un modo sistémico o local. En ambas situaciones, los mecanismos de acción implican rutas genómicas, con efecto a largo plazo, y vías no genómicas, de efecto rápido.
Desde hace tiempo se conocía el efecto sistémico de los estrógenos sobre las lipoproteínas séricas (lípidos circulantes en la sangre), pero el primer gran estudio epidemiológico tardó en llegar. En el trabajo en cuestión se observó ,que las mujeres sometidas a tratamiento con estr6genos presentaban una disminuci6n de la concentraci6n sérica de lipoproteínas de baja densidad (LDL), así como un aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Ambos tipos de proteínas se encargan del transporte del colesterol y otros lípidos a través del organismo.
Las LDL transportan gran cantidad de colesterol. Tras ser captadas en el hígado, el colesterol se metaboliza en ácidos y sales biliares, que terminan siendo excretados.
Las LDL que no se capturan en el hígado se acumulan en diferentes tejidos, como los vasos sanguíneos, y predispondrán al desarrollo de arteriosclerosis. Las lipoproteínas HDL, aunque transportan menos colesterol, retiran el colesterol de los tejidos periféricos.
Se observan también cambios inducidos por los estrógenos en las lipoproteínas séricas cuando el estradiol se combina con un progestágeno. De semejante combinación de hormonas esteroideas resulta una menor efectividad, si bien disminuye significativamente el riesgo de alteraciones proliferativas del endometrio.
Aunque queda mucho por averiguar sobre los mecanismos de acción de los estrógenos que dan lugar a variaciones en los niveles de las lipoproteínas séricas, se supone que podrían estar relacionados con cambios en la expresión de los genes hepáticos que cifran las apoproteínas configuradoras de las lipoproteínas. Esa vinculación es coherente con la observación de que el efecto de los estrógenos sobre las lipoproteínas depende de su vía de administración, no siendo efectiva la subcutánea, pero sí la oral, a través de la cual la hormona alcanza el hígado antes de que se produzca degradación alguna.
Entre otros factores modulados por los estrógenos sobresalen varios elementos propios de la respuesta hemostática. Muchos de los genes que controlan la producción de elementos hemostásicos se encuentran en el hígado, regulados por estrógenos. El tratamiento continuado con estrógenos reduce la concentración de fibrinógeno y factor VII, elementos importantes del proceso de coagulación. Por el contrario, la administración oral de estrógenos disminuye los niveles de factores que previenen la fibrinolisis, la degradación del coágulo ya constituido. La acción combinada de los estrógenos determina la disminución de fenómenos trombóticos, esto es, reduce la formación de coágulos sanguíneos anormales; sin embargo, y para fomentar nuestra confusión, algún estudio epidemiológico apunta a que las pacientes bajo terapia de reemplazo hormonal (TRH) presentan mayores riesgos de sufrir episodios de trombosis.
Por último, los estrógenos parecen también ejercer un efecto sobre la homocisteína y otros factores considerados de riesgo para el desarrollo de enfermedades vasculares. La homocisteína, un derivado del aminoácido metionina, puede inducir lesión vascular y, por tanto, aumentar el riesgo de desarrollar un proceso trombótico.
Los efectos locales de los estrógenos se circunscriben a su acción sobre el endotelio y las fibras musculares lisas de las paredes vasculares. Se reducen a dos grupos principales: inducción de la dilatación de la pared vascular y remodelación de la misma. En el primer caso puede darse una potenciación de los mecanismos vasodilatadores o bien una disminución de los vasoconstrictores.
La interacción entre estrógenos y pared vascular se describió ya a principios de los años sesenta del siglo pasado. Se observó entonces la acumulación de estradiol en las paredes vasculares de pacientes terminales inyectados con estrógenos.
Se sabe ahora que las células endoteliales y las musculares presentan receptores de estrógenos (RE) del tipo á y â. Aunque no todas, muchas funciones vasculares de los estrógenos están asociadas a la activación de estos receptores.
Vasodilatación y endotelio
Los estrógenos favorecen la vasodilatación a través de la potenciación de la vía del NO. ¿Cómo?
De tres formas principales. Aumentan la producción y liberación del NO en respuesta a la acetilcolina, activan el óxido nítrico sintasa y reducen los peróxidos de lípidos, agentes que inactivan el NO.
La biodisponibilidad del NO por los estrógenos puede tardar más de dos días en obtenerse, a raíz del incremento de la expresión del gen de la NO sintasa, o producirse de forma rápida -no genómica- mediante su unión a receptores de estrógenos presentes en la membrana celular endotelial.
Según parece, la biodisponibilidad del NO de las hembras difiere de la de los machos; aquéllas, especie humana incluida. serían más sensibles a la acción de los estrógenos. Se ha comprobado que el efecto vasodilatador de los estrógenos dependiente del endotelio, mediado por el NO, ocurre a concentraciones fisiológicas de 17â-estradiol (entre 10-10 y 10-7 M) y es exclusivo para los vasos de las hembras.
Los estrógenos también modulan el tono vascular mediante la disminución de los niveles circulantes de sustancias vasoconstrictoras producidas por el endotelio y la estimulación de la síntesis de sustancias vasodilatadoras.
Los estrógenos y el músculo liso vascular
El efecto final de toda sustancia vasoactiva es la modulación de las propiedades eléctricas, mecánicas o ambas de las fibras musculares de la pared vascular. Mientras que la vasodilatación inducida por los estrógenos y dependiente del endotelio requiere la difusión de NO desde el endotelio hacia la fibra muscular, los estrógenos pueden también modificar, sin la participación del endotelio, la excitabilidad del músculo vascular, aunque a concentraciones suprafisiológicas de estradiol.
Angiogénesis y proliferación vascular
Los estrógenos parecen ejercer efectos protectores ante las lesiones vasculares. Por una parte, aceleran el crecimiento endotelial posiblemente mediante el incremento de la producción de determinadas proteínas. Por otra, inhiben la proliferación muscular, de un modo directo o a través del aumento de la liberación de NO.
Desde un principio, el mecanismo por el cual los estrógenos remodelan la pared vascular tras una lesión se ha venido asociando a la unión de los estrógenos a su receptor. Sin embargo, en estudios recientes, se observó que los estrógenos no perdían su capacidad de reducir la lesión vascular.
Estrógenos y enfermedades coronarias
La enfermedad isquémica coronaria (EIC) representa un desequilibrio entre la aportación de oxígeno y otros nutrientes y la demanda del músculo cardíaco, el miocardio.
De las múltiples formas de esa cardiopatía isquémica. la más frecuente es la EIC asociada a la deposición de placas ateromatosas en las arterias coronarias, con reducción consiguiente del flujo sanguíneo.
La placa ateromatosa consiste en un depósito de lípidos, principalmente colesterol. En estados avanzados puede darse una hipertrofia muscular de la pared vascular y tejido fibrótico con lesión del tejido endotelial. A veces, la placa ateromatosa contiene depósitos de Ca2+ precipitado, lo que determina el endurecimiento de la pared vascular y la arteriosclerosis. Tal cuadro puede empeorar con cambios en el tono del músculo que forma la pared vascular. Una contracción muscular excesiva puede obstruir la arteria parcialmente obliterada por una placa ateromatosa o restringir el flujo sanguíneo en una arteria sana.
En los países industrializados las enfermedades cardiovasculares son la causa más frecuente de muerte en las mujeres (Fig. 2). Añádase que casi un 40 % de las mujeres entre los 55 y 65 años con EIC presentan discapacidad asociada a su enfermedad cardíaca. Pero la incidencia de EIC en mujeres premenopáusicas disminuye drásticamente. En un estudio clásico de Kalin y Zumoff, publicado en 1987, ya se apuntó una mayor prevalencia de mortalidad por EIC en varones respecto a mujeres, independientemente del país de origen. Este hecho, junto con la observación de que las mujeres que sufren una menopausia precoz o son sometidas a intervenciones quirúrgicas con extirpación de los ovarios, veían aumentada la presencia de EIC permitió establecer la hipótesis de que los estrógenos podrían ser el factor cardioprotector presente en las mujeres durante su etapa reproductora, que desaparece tras alcanzar la menopausia.
Otros estudios epidemiológicos han aportado pruebas adicionales de la asociación entre los estrógenos y la EIC. Abundan los que defienden que el uso de estrógenos como terapia de reemplazo hormonal (TRH) reduce el riesgo de padecer EIC en mujeres posmenopáusicas sanas. Sin embargo, estos estudios no están exentos de controversia.
Se ha argumentado que las personas que deciden someterse a un régimen de TRH suelen proceder de un nivel social elevado y disponen de mejor atención sanitaria. Es cierto que la prevalencia de EIC está relacionada con el estilo de vida. La dieta equilibrada, baja en colesterol, el ejercicio físico y la disminución en el consumo de tabaco son factores determinantes en la reducción de la incidencia de EIC. Sin embargo, aun teniendo en cuenta estos factores, numerosos estudios muestran una asociación entre TRH y menor riesgo de padecer EIC resultando en los cambios beneficiosos en el perfil lipídico: disminución de la LDL, aumento de la HDL y del flujo sanguíneo. Estos estudios concluyen que: 1) la TRH sólo es beneficiosa para las mujeres que comienzan dicha terapia inmediatamente después de entrar en menopausia y que aún no presentan cardiopatías y 2) la principal indicación de la TRH sigue siendo la mejora de la calidad de vida de la mujer menopáusica.
Con la TRH desaparecen los sofocos, palpitaciones y prurito vaginal y otras molestias, sin olvidar el efecto beneficioso que supone la protección frente a la osteoporosis (la desmineralización y consiguiente debilitamiento del hueso). Otro aspecto importante en la decisión de iniciar o no la TRH es el aumento del riesgo de padecer cáncer de mama y útero. Aunque los estrógenos muy probablemente no desencadenan los cambios celulares que marcan el inicio de un tumor, estimulan el crecimiento de las células que han comenzado a proliferar de forma descontrolada.
El estudio de los efectos de los estrógenos sobre el sistema vascular ha presentado un desarrollo vertiginoso durante los últimos años con nuevos y espectaculares avances en la identificación molecular de los mecanismos de acción de los estrógenos, además de llamar la atención de la sociedad y las autoridades sanitarias sobre la necesidad de evaluar críticamente el efecto de la TRH. En este sentido es importante señalar que el último gran ensayo de prevención con TRH, llevado a cabo por el Instituto Nacional de la Salud de los Estados Unidos, se ha suspendido prematuramente al entrar un aumento del riesgo de patología cardiovascular y cáncer de mama en las mujeres con TRH. El anuncio de su suspensión se ha hecho público a mediados de julio de 2002 y aunque el aumento del riesgo absoluto para una mujer que tome TRH combinada (estrógeno/progestágeno) no es marcado, se recomienda no prescribirlo de forma crónica, pues el riesgo aumenta con el tiempo. De nuevo se abre un viejo debate: ¿Cómo explicar la discrepancia entre los estudios epidemiológicos negativos y los datos experimentales que señalan un efecto beneficioso de los estrógenos? ¿Cómo aprovechar nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares de los estrógenos para el desarrollo de nuevas moléculas que mimeticen los efectos beneficiosos, pero que carezcan de sus efectos adversos?
(Fig. 3)
