FABA Informa

El Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha seleccionado este artículo publicado en Informe ALAC. Ciencia y Ética, Nº 1, 2002, para su difusión a través de FABA-Informa. La autoría corresponde a Carole Spencer Ph. D., F.A.C.B. (Profesora de Medicina – University of Southern California, EEUU) y la traducción y posterior revisión fue realizada por el Dr. Gustavo Maccallini

Parte II

Medición de TSH sérica. Interferencias

Las interferencias en las mediciones de TSH por Métodos IMA, raramente producen valores falsamente bajos. En realidad, el único ejemplo aplicable es la falta de aumento de TSH en la prueba de TRH, por la dilución con la heparina colocada en forma endovenosa, en la segunda muestra de sangre (observación personal).

Comúnmente, la interferencia causa valores inapropiadamente altos.

Como se ilustra en la Figura 6, los anticuerpos heterófilos (HAMA) son el ejemplo típico de este tipo de interferencia. La nueva medición en dilución supera o elimina esta interferencia.

Fig.6 Pérdida de especificidad causando valores altos en métodos IMA.

La Guía C.1 de NACB sugiere formas de detectar las interferencias cuando los resultados son discordantes con la presentación clínica del paciente:

C.1: Guía para Investigar valores de TSH séricos discordantes en pacientes ambulatorios

Un resultado de TSH sérica discordante en un paciente ambulatorio con estado tiroideo estable, puede ser un error técnico.

La pérdida de la especificidad puede resultar de un error del laboratorio, de sustancias interferentes (Anticuerpos heterófilos - HAMA) o de la presencia de una isoforma de TSH inusual. El médico puede requerir que el laboratorio realice las siguientes comprobaciones:

Confirmar la identidad de la muestra (es decir hacer que el laboratorio compruebe si hubo un cambio de muestra en el ensayo).
Cuando la TSH es inesperadamente alta, pedir al laboratorio la nueva medición de la muestra diluída, preferentemente en suero de paciente tirotóxico, para evaluar el paralelismo.
Requerir que el laboratorio analice la muestra por un método de fabricante diferente (si es necesario, enviar a otro laboratorio).
Una vez que se excluyeron los problemas técnicos, la evaluación biológica puede ser útil:

Interferencias en la Medición de Tg sérica

Los anticuerpos anti Tg (TgAb) que están presentes en alrededor del 20% de los sueros de pacientes con CDT, pueden interferir con la medición de Tg por la mayoría de los métodos.

Como se muestra en la Figura 7, cuando existe un anticuerpo endógeno en la muestra, la Tg estará presente como Tg libre o acomplejada con el anticuerpo.

Fig.7 Efecto de Anti Tg sobre el IMA de Tg.

Parece que la Tg asociada como complejo Tg-TgAc es frecuentemente incapaz de formar el sandwich en el inmunoensayo debido a impedimento estérico secundario al tamaño del complejo o porque los anticuerpos endógenos enmascaran los epitopes necesarios para que se una a los anticuerpos de captura o señal.

El resultado es un valor de Tg sérica no detectable o inapropiadamente bajo, especialmente para sueros con concentraciones bajas de Tg en las que la mayor parte de Tg en la muestra está complejada al anticuerpo endógeno.

E.6: Interferencia de Anti Tg y Tests de Recuperación

Los tests de recuperación de Tg sérica no detectan en forma fidedigna los Anti Tg y deberían ser desaconsejados. Estudios previos han mostrado que las bajas recuperaciones observadas en la ausencia de Anti Tg fueron causadas por la insensibilidad de los primeros métodos para Anti Tg. Cuando se usan inmunoensayos sensibles, los Anti Tg siempre pueden ser detectados cuando la recuperación es baja.
La discordancia entre las mediciones de Tg por IMA y RIA para muestras Anti Tg positivas, sugiere la interferencia de Anti Tg (si los valores son típicamente concordantes para las muestras con Anti Tg negativos).

La presencia y magnitud de la interferencia de Anti Tg en las mediciones de Tg por IMA es dependiente de la especificidad y afinidad particulares del anticuerpo endógeno.

Al día de hoy, los intentos para superar tal interferencia no han sido suficientemente exitosos para permitir que las mediciones de Tg por métodos IMA sean útiles en el uso clínico de los pacientes con Anti Tg positivos.

Desafortunadamente, los laboratorios que usan métodos inmunométricos todavía reportan valores no detectables o bajos en tales pacientes con un comentario de alarma. La Guía E.6 de NACB no recomienda realizar ensayos de recuperación para detectar la interferencia por Anticuerpos Anti Tg.

Los métodos RIA para Tg pueden estar afectados también por la presencia de Anti Tg endógenos. Sin embargo, las mediciones por RIA generalmente se cree que son menos afectadas por la interferencia de Anticuerpos Anti Tg que los métodos IMA.

Cuando se mide Tg por ambos métodos (RIA e IMA) en sueros con Anti Tg positivos, se observan resultados frecuentemente discordantes (Tg detectables por RIA/ no detectables por IMA) indicando que Anti Tg interfiere con una de ambas mediciones.

La subestimación de la interferencia de Anti Tg con las mediciones IMA es problemática, particularmente porque puede enmascarar la presencia de enfermedad recurrente/persistente.

Aunque no están libres de este problema, las mediciones de Tg por RIA aparecen generalmente como clínicamente más apropiadas. Consecuentemente, algunos laboratorios están adoptando una estrategia dual para la medición de Tg sérica, realizando primero el dosaje de Anti Tg antes de medir Tg por RIA en los sueros Anti Tg positivos y limitando las mediciones de Tg IMA a los sueros Anti Tg negativos.

Recomendación E.7 de NACB para Laboratorios: Importancia de la Medición de Anti Tg cuantitativo

La concentración de Anti Tg debería medirse en TODOS los sueros de los pacientes previo al análisis de Tg:

Dado que la sensibilidad y especificidad de los métodos de Anti Tg varía ampliamente, en el caso de que el laboratorio no realice Tg, tampoco debería realizar Anti Tg y ser ésta evaluada sólo por quien realice Tg.
Las pruebas de recuperación de Tg no detectan en forma fidedigna Anti Tg y no se deberían usar (Guía E.6).
Aún niveles bajos de Anti Tg pueden interferir con una medición de Tg sérica y causar valores falsamente bajos o no detectables cuando se usan métodos IMA. La presencia de Anti Tg puede producir un valor Tg sobreestimado cuando se usan algunos métodos RIA.
Las concentraciones de Anti Tg seriadas proveen información útil pronóstica sobre los cambios en el crecimiento del tumor.

4. Utilidad Clínica

a)Medición de TSH:

La calidad técnica de un ensayo determina su utilidad clínica.

El parámetro clave para evaluar la calidad de la medición de TSH es la sensibilidad funcional.

La Asociación Americana de Tiroides (ATA) y las Guías de NACB establecen que la sensibilidad funcional tiene que ser 0,02 mUI/L o menor.

Sin este nivel de sensibilidad, la medición de TSH no puede ser usada como test de primera línea.

No existe una base científica racional para seleccionar un ensayo de TSH menos sensible para uso de "rutina" y derivar a un test más sensible para las muestras con valores bajos. Esto es porque la falta de sensibilidad hace que arrojen valores en el rango normal, que no se analizarían con el método más sensible.

Guía C.5: Para laboratorios.

Medición de TSH

La Sensibilidad Funcional es el criterio de performance más importante que debería influir en la selección de un método de TSH. Factores prácticos tales como instrumentación, tiempo de incubación, costo, y servicio técnico, aunque importantes, deberían ser consideraciones secundarias. Los laboratorios deberían usar intervalos de calibración que optimicen la sensibilidad funcional, aún si la nueva calibración necesita ser más frecuente que la recomendada por el fabricante:

Seleccionar un método para TSH que tenga una sensibilidad funcional 0,02 mUI/L.
Establecer la sensibilidad funcional en forma independiente al fabricante, usando la Guía C.3.
No existe justificación científica para analizar muestras de un método menos sensible a uno más sensible.

Guía C.11: Utilidad Clínica de las Mediciones de TSH.
(Sensibilidad Funcional 0,02 mUI/L)

La mayoría (aproximadamente 95%) de los sujetos sanos eutiroideos tienen un valor de TSH sérica por debajo de 2,5 mUI/L.
La medición repetida de TSH después de 3 semanas y/o junto con la medición de Anticuerpos Anti Peroxidasa (Anti TPO) pueden ser útiles cuando un paciente ambulatorio tiene una concentración de TSH en el ?rango normal alto? (alrededor de 3,0 mUI/L). Estos individuos pueden estar en las primeras etapas de desarrollo de hipotiroidismo.
La medición de TSH sérica es el test diagnósticamente más sensible para detectar hipotiroidismo e hipertiroidismo subclínicos así como también clínicos en pacientes ambulatorios.
La medición de TSH es el punto final terapéutico para controlar la dosis de reemplazo con L-T4 en el hipotiroidismo primario (Guía C.7) y monitorear la terapia supresiva con L-T4 para el Carcinoma de Tiroides Diferenciado (Guía C.8)
Las mediciones de TSH son más confiables que las de T4 libre en los pacientes hospitalizados con enfermedad grave no tiroideas que no reciben Dopamina. TSH debería usarse en conjunto con T4 (T4 total o T4 libre) en la evaluación de pacientes hospitalizados (Guías 2.6 y C.9).
TSH no puede ser usada para diagnosticar hipotiroidismo central porque los ensayos de TSH disponibles miden isoformas de TSH biológicamente inactivas.
El hipotiroidismo central se caracteriza por un nivel de TSH sérica normal o ligeramente elevado y una respuesta al TRH suprimida (aumento menor a 2 veces/incremento = 4,0 mUI/L.
Cuando la T4 libre está baja y la TSH está mínimamente elevada (10,0 mUI/L) debería considerarse un diagnóstico de Hipotiroidismo central.
La medición de TSH sérica es un importante test de pesquisa prenatal y durante el primer trimestre de embarazo, para detectar hipotiroidismo leve (subclínico) en la madre (Guía 2.4).
TSH baja en presencia de un bocio multinodular sugiere la presencia de hipertiroidismo (subclínico) leve debido a la autonomía de la tiroides (Guía C.8).
Se requiere la medición de TSH para confirmar que un nivel de hormona tiroidea elevado se debe a hipertiroidismo y no a anormalidad en las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas (tal como se observa en la Hipertiroxinemia Familiar Disalbuminémica).
TSH es el primer test para detectar disfunción tiroidea inducida por Amiodarona (Guía 2.5).

b)Medición de Tg

La concentración de Tg sérica integra tres factores relacionados a la tiroides: la masa del tejido, el daño de la glándula y la estimulación del receptor de TSH.
Estos factores necesitan ser considerados cuando se interpretan los valores reportados. Aunque la medición de Tg sérica se usa principalmente como marcador tumoral, tiene utilidad clínica para algunas condiciones no neoplásicas citadas en la Guía E.9 de NACB.

La medición de Tg se usa principalmente como un marcador tumoral para el Carcinoma Diferenciado de Tiroides porque la Tg se sintetiza únicamente en tejido tiroideo.

Las concentraciones de Tg prequirúrgicas están elevadas (mayor de 40 ng/ml) en aproximadamente 2/3 de los pacientes con CDT. Cuando la Tg sérica prequirúrgica está elevada se valida el uso posquirúrgico de Tg como marcador tumoral. Si la Tg sérica prequirúrgica está en el rango normal, no existe evidencia que el tumor secrete Tg de modo tal que los valores de Tg no detectables post quirúrgicos deberían ser interpretados con precaución.

Guía E.9: Medición de Tg sérica para Condiciones No Neoplásicas

Concentraciones de Tg séricas anormalmente altas resultan de anormalidades en la masa de la tiroides, estimulación excesiva de la tiroides o daño físico a la misma secundario a la cirugía, punción con aguja fina o tiroiditis.

Las mediciones de Tg son útiles:

Para diagnosticar tirotoxicosis ficticia que se caracteriza por Tg sérica no elevada.
Para investigar la etiología del hipotiroidismo congénito en recién nacidos detectados por pesquisa neonatal.
Para evaluar la actividad de la tiroiditis inflamatoria, es decir tiroiditis subaguda o tiroiditis por Amiodarona.

Después de la Tiroidectomía.

La relación entre volumen tiroideo, medido por ecografía, y las concentraciones de Tg séricas sugieren que un gramo de tejido tiroideo normal produce 1 – 2 ng/ml de Tg circulante cuando la TSH está dentro de los límites normales y 0,5 – 1,0 ng/ml cuando la TSH está suprimida.

Así, un remanente tiroideo de 2 gramos dejado después de la tiroidectomía se espera que produzca un valor de Tg sérico menor de 2,0 ng/ml cuando la TSH sérica se encuentra por debajo de 0,1 mUI/L.

Como se muestra en la Figura 8, se puede usar la relación entre Tg sérica, la masa de tiroides y el valor de TSH para juzgar si un paciente lobectomizado es probable que tenga enfermedad multicéntrica o metástasis.

Fig.8 Relación Tg sérica vs. masa Tiroidea y niveles de TSH.

Es importante resaltar que los valores de Tg sérica necesitan ajustarse al tipo de ensayo que se está usando, porque las diferencias entre los métodos influyen en los valores de corte.

Por ejemplo, el valor medio normal de ensayo que se muestra en la Figura 8 fue de 14,0 ng/ml. Si se usa un ensayo con un valor medio normal de 7,0 ng/ml, los valores que se muestran deberían ser la mitad.

Seguimiento a largo plazo.

Durante el seguimiento a largo plazo, las concentraciones de Tg deberían interpretarse de acuerdo al nivel de TSH del paciente.
La supresión con L-T4 de la TSH sérica desde niveles normales a un valor por debajo de 0,1 mUI/L causará una reducción del 50% en la concentración de Tg sérica. En contraste, un aumento en la TSH sérica a valores mayores a 20 mUI/L (después de la suspensión del tratamiento con hormona tiroidea o después de la administración de TSH recombinante humana (TSHrh)) típicamente estimulan la Tg sérica entre 3 y 20 veces.

Guía E.10: Utilidad Clínica de las Mediciones de Tg en pacientes con Carcinoma Diferenciado de Tiroides.

Los valores séricos prequirúrgicos (tomados antes de o después de 2 semanas de la punción con aguja fina) son útiles para determinar la capacidad de secreción de Tg del tumor.
La disminución aguda posquirúrgica en la Tg sérica refleja el carácter completo de la cirugía junto con la corta vida media circulante de la Tg de 3 - 4 días (Si se da hormona tiroidea para prevenir un aumento de TSH).
No existe un "rango normal" para un paciente tiroidectomizado. Los pacientes a los que se removió completamente la tiroides deberían tener Tg no detectables en el suero, aún si la TSH está elevada.
Guía Útil: Un gramo de tejido tiroideo normal libera aproximadamente 1 ng/ml de Tg en el suero cuando la TSH es normal y aproximadamente 0,5 ng/ml cuando la TSH está suprimida (0,1 mUI/L).
Cuando la Tg sérica es detectable durante el tratamiento con L-T4 (TSH estable), los cambios en la carga tumoral pueden controlarse por mediciones de Tg sérica seriadas sin suspender la hormona tiroides o sin necesidad de realizar la prueba con TSHrh.
Cuando la Tg sérica es no detectable durante el tratamiento con L-T4 (y Anti Tg son negativos) una Tg sérica con TSH estimulada es más sensible para detectar enfermedad localizada al cuello que cuando la Tg se mide durante la supresión de TSH.
La magnitud de la estimulación de Tg sérica en respuesta a la TSHrh es aproximadamente la mitad que la vista siguiendo la suspensión de la hormona tiroidea (estimulación por sobre el valor basal de aproximadamente 8 versus aproximadamente 16, cuando se compara TSHrh y suspensión de la inhibición, respectivamente).